貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠抗心律失常作用的研究

仝 凌，李學文，呂吉元

臨床實踐證明陳舊性心肌梗死患者死亡的主要原因之一是惡性心律失常，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）作為此類患者必需的藥物，是否具有抗心律失常的作用目前報道尚少。本研究給陳舊性心肌梗死大鼠服用貝那普利，通過記錄BaCl2誘發心律失常的出現及持續時間探討貝那普利對心律失常的防治作用。

1 材料與方法

1.1 藥品、儀器和實驗動物 貝那普利：商品名洛汀新，北京諾華制藥有限公司產品。BaCl2分析純：天津市蘇莊化學試劑廠產品，批號：031016。RM6240C型多道生理信號采集處理系統：成都儀器廠制造。HX－200動物呼吸機：成都泰盟科技有限公司制造。手術器械：彎剪、直剪、鑷子、注射器、開瞼器、醫用縫合針、線。Wistar大鼠149只，雌雄兼用，體重200g～250g，山西醫科大學實驗動物中心提供。

1.2 實驗方法

1.2.1 陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備 Wistar大鼠101只，雌雄兼用，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，Ⅱ導聯行心電監測。氣管切開插管接動物呼吸機，胸骨左緣心臟搏動處切口，經3、4肋間分離開胸暴露心臟，在左心耳下緣與肺動脈圓椎間距主動脈根部約3mm處進針，結扎左冠狀動脈前降支，以心電圖出現ST段弓背向上抬高大于0.2mV，持續30min以上作為模型成功的標志［1］。術后肌肉注射青霉素80×104U連續7d。4周后觀察大鼠存活情況，復查心電圖并開胸觀察心肌組織的形態學變化。

1.2.2 實驗分組及給藥方法 將心肌梗死大鼠隨機分為4組：對照組及貝那普利低、中、高劑量組，每組12只。貝那普利3個劑量組分別予貝那普利0.47mg／kg、0.93mg／kg、1.86mg／kg（相當于成人劑量的5mg／60kg、10mg／60kg、20mg／60kg），灌喂，1次／日。對照組灌喂同容積的生理鹽水。4周后麻醉大鼠，下肢靜脈恒速推入0.2%BaCl2（0.4mg／kg），記錄15min內心律失常的類型以及出現和持續時間。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.5統計分析軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多個實驗組與對照組間比較采用單因素方差分析，組間的兩兩比較采用LSD－t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備情況 術中結扎左冠狀動脈前降支后，心電圖出現ST段弓背向上抬高（大于0.2 mV）。4周后復查心電圖，有18只出現Q波，ST段回到基線水平，46只出現QS波。術中、術后72h、術后1周～2周及術后2周～3周大鼠死亡率分別為11.00%、12.87%、7.92%、4.95%；存活3周以上為陳舊性心肌梗死大鼠，存活率為63.37%。4周后開胸，發現梗死區心肌組織由瘢痕組織替代而變薄、蒼白，非梗死區心肌肥厚，左心室腔明顯擴張。

2.2 貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠室性心動過速出現及持續時間的影響 心肌梗死大鼠灌喂生理鹽水與3種劑量貝那普利4周后，靜脈注射BaCl2后均出現室性心動過速（VT），觀察15min，4組VT在出現時間差異無統計學意義（P＞0.05）；貝那普利低劑量組VT持續時間與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；貝那普利中、高劑量組VT持續時間較對照組、貝那普利低劑量組有明顯縮短（P＜0.05）；貝那普利中、高劑量組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。說明陳舊性心肌梗死大鼠心律失常出現的難易程度與是否服用貝那普利及劑量大小無明顯關系，并且小劑量貝那普利不能明顯縮短VT的持續時間，而大劑量貝那普利可有效縮短VT的持續時間，且隨著劑量的增大有效果增強的趨勢。詳見表1。

表1 貝那普利對陳舊性心肌梗死大鼠VT出現及持續時間的影響（x±s）

3 討 論

本研究發現不同劑量的貝那普利不能明顯延長VT的出現時間。小劑量貝那普利不能明顯縮短VT的持續時間，可能是劑量過小的原因，大劑量貝那普利卻可有效縮短VT的持續時間，且在增大劑量的同時伴有效果增強的趨勢，在一定程度上說明ACEI具有抗心律失常的作用。

ACEI抗心律失常的機制目前尚不清楚，可能有以下幾方面：①心肌梗死后血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的水平升高，AngⅡ一方面通過抑制延遲整流性鉀離子流、瞬時外向鉀電流和增加內向整流性鉀離子流，促進細胞膜L型鈣電流形成鈣超載；另一方面可以促進內皮素－1（ET－1）釋放，增加胞漿內鈣離子濃度形成鈣超載，而鈣超載是可以直接導致心律失常發生的。ACEI正是通過降低AngⅡ的水平達到抗心律失常的作用。②一氧化氮（NO）具有擴張冠脈，減少ET－1的作用，可以減輕鈣超載，而ACEI可以促進冠脈血管內皮產生大量NO。③ACEI能阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS），抑制交感神經活性，增加迷走神經張力，從而提高心率變異性（HRV）。已經有研究證實急性心肌梗死后近期至4個月內HRV明顯降低，存在著自主神經紊亂和發生致死性心律失常的危險［2］。④心肌梗死后細胞間縫隙連接（Gap junction，GJ）的傳導性降低，增加了心律失常的發生率。造成GJ傳導性降低的主要原因是AngⅡ的濃度增加，通過激活蛋白激酶C，使GJ磷酸化，從而降低其傳導性［3］。⑤ACEI還可以改善心肌梗死后心室的重塑，減少因心臟結構改變引起的心律失常。

心肌梗死后的室性心律失常具有潛在的致死風險，目前臨床上都是在心律失常發生后才進行干預，這是遠遠不夠的，應該針對心律失常形成的機制進行早期干預。ACEI正是通過降低血壓、改善心室重構等作用，在“上游水平”消除了致心律失常的多種危險因素，同時又不會誘發新的心律失常發生。

［1］ 仝凌，李學文，呂吉元.陳舊性心肌梗死大鼠模型的制備［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6（3）：365－366.

［2］ 楊漢東，陸再英.倍他樂克、洛汀新對心肌梗死后自主神經調控的影響［J］.中國心臟起搏與心電生理雜志，2001，15（6）：415.

［3］ DeMello WC.Cardiac arrhythmias：The possible role of the reninangiotens in system［J］.J Mol Med，2001，79（223）：103.