N-乙酰半胱氨酸預(yù)防心臟外科術(shù)后心房顫動(dòng)療效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陳 林 肖志峰 李芳芳 許天寶

（克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫(yī)院 心內(nèi)科，新疆 阿圖什 845350）

N-乙酰半胱氨酸預(yù)防心臟外科術(shù)后心房顫動(dòng)療效的Meta分析

蔡 云* 常春亮 陳 林 肖志峰 李芳芳 許天寶

（克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫(yī)院 心內(nèi)科，新疆 阿圖什 845350）

目的 利用meta分析的方法評(píng)價(jià)在擬行心臟外科手術(shù)（cardiac surgery）的患者中，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）術(shù)前應(yīng)用對(duì)術(shù)后心房顫動(dòng)（postoperative atrial fibrillation, POAF）發(fā)生的影響。方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索在心臟外科手術(shù)前應(yīng)用NAC預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)資料并做方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最后，采用Review Manager5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8個(gè)RCT研究，包括578例患者。使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，與對(duì)照組（安慰劑或常規(guī)對(duì)照）相比，常規(guī)治療的基礎(chǔ)上NAC術(shù)前應(yīng)用顯著降低術(shù)后房顫的發(fā)生[OR=0.58，95%CI為（0.39，0.86）]，P=0.007；但并不縮短患者的住院時(shí)間[WMD=-0.09，95%CI為（-0.44，0.26）]，P=0.62，單位：天。結(jié)論 NAC明顯降低心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生率。但由于納入的研究數(shù)少，且存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此該結(jié)果尚需大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

N-乙酰半胱氨酸；心臟外科手術(shù)；術(shù)后心房顫動(dòng)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

術(shù)后心房顫動(dòng)（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心臟外科手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率在10%～65%不等[1]。術(shù)后房顫危害巨大，不僅影響患者血流動(dòng)力學(xué)和增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，而且延長(zhǎng)患者住院時(shí)間和增加住院費(fèi)用[2,3]。術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生原因復(fù)雜，是多因素作用共同作用的結(jié)果，研究表明術(shù)后房顫與心房組織的缺血、交感神經(jīng)激活、過度的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)[4,5]。在心外科手術(shù)過程中，缺血再灌注損傷造成活性氧的生成增多，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激和系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)。Rodrigo等[6]也系統(tǒng)評(píng)價(jià)了氧化應(yīng)激在術(shù)后房顫發(fā)生中的作用，并提出使用抗氧化劑維生素C或維生素E有助于預(yù)防術(shù)后房顫的發(fā)生。而NAC是谷胱甘肽的前體成分，具有抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)作用。近年來的研究也不斷提示NAC對(duì)術(shù)后房顫的具有預(yù)防作用。因此，本研究通過納入近10年來關(guān)于NAC預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生方面的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，從循證醫(yī)學(xué)的角度利用薈萃分析的方法進(jìn)行合并，以期獲得更好的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

表2 評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果

納入標(biāo)準(zhǔn)：NAC術(shù)前應(yīng)用對(duì)心臟外科手術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的影響；心臟外科手術(shù)類別不限；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；無論是否采用盲法及分配隱藏；研究對(duì)象是臨床上擬行心臟手術(shù)的無房顫病史患者；干預(yù)措施是試驗(yàn)組術(shù)前給予NAC，對(duì)照組不用或給予安慰劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除主要的干預(yù)措施不明確或合并使用其他抗氧化藥物的研究；排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；排除結(jié)局指標(biāo)不明確或無法計(jì)算的文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括術(shù)后房顫發(fā)生率和總住院時(shí)間。

1.2 檢索策略

本研究通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、科學(xué)引文索引（SCI）數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等，并追查所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括“N-acetylcysteine”或“NAC”，“N-乙酰半胱氨酸”；“postoperative atrial fibrilltion”或“POAF”、“cardiac surgery”或“CABG”，“術(shù)后心房顫動(dòng)”；“randomized controlled trials”或“RCT”，“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。檢索年限均從建庫到2013年1月。檢索語種為中文或英文。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行選擇和提取資料，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果遇分歧，由兩人協(xié)商討論解決。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer Handbook 5.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)應(yīng)用Jadad評(píng)分[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，正確地描述了隨機(jī)方法記2分；提到“隨機(jī)”、“隨機(jī)分配”、“隨機(jī)分組”等記1分；提到使用“雙盲法”記1分；正確描述了雙盲方法的記2分；描述了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)記1分。滿分為5分，2分及以下屬于低質(zhì)量研究，3分以上為高質(zhì)量研究。

1.4 資料分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.1.0軟件進(jìn)行資料分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，包括臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性；判斷研究結(jié)果總體效應(yīng)的一致性。如果多個(gè)研究結(jié)果的效應(yīng)是一致的，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果存在異質(zhì)性，先逐一分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，設(shè)法去除異質(zhì)性；如果異質(zhì)性無法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若研究異質(zhì)性太大，無法進(jìn)行Meta分析合并時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

最初共檢索到23篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要后，排除非隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)和無關(guān)的文獻(xiàn)后，共有10篇文獻(xiàn)，均為英文。進(jìn)一步閱讀全文，最后有8篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

所納入的8[9-16]篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，發(fā)表年限在2003年至2011年間，所在國家和地區(qū)包括土耳其、加拿大、德國和韓國4個(gè)國家，均為單中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究。均提到了隨機(jī)分組和使用盲法，有2[13,15]篇文獻(xiàn)報(bào)道了退出和失訪情況，說明了具體退出的原因，并進(jìn)行意向性治療分析（intention to treat analysis，ITT分析）。且每個(gè)研究的基線可比性良好，在患者年齡、性別構(gòu)成、體重、基礎(chǔ)疾病、心功能評(píng)價(jià)及手術(shù)特征等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在術(shù)前藥物的使用方面，有4[9,12,15,16]篇文獻(xiàn)報(bào)道使用了倍他受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3[9,15,16]篇文獻(xiàn)報(bào)道使用了鈣離子通道阻滯劑（CCB），組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，另外，1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道術(shù)前使用了他汀類藥物，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)的基本情況詳見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Review Handbook 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并分級(jí)，同時(shí)使用Jadad評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，3分以上為高質(zhì)量研究。具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果見表2。由表可知，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，無低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 結(jié)果評(píng)價(jià)

本研究將術(shù)后房顫發(fā)生率和總住院時(shí)間作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行最后的療效評(píng)價(jià)。納入的8篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)均提到了術(shù)后房顫發(fā)生率，行異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，故meta分析使用固定效應(yīng)模型合并；從圖1森林圖可以看出，治療組和對(duì)照組相比，明顯減少術(shù)后房顫（POAF）的發(fā)生，其OR（Odds Ratio）為0.58，95%可信區(qū)間[0.39，0.86]，P=0.007，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，有4篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)提到總住院時(shí)間，行異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=29%，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析合并，圖2的森林圖顯示：和對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組（NAC組）總住院時(shí)間無明顯減少，其加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為-0.09，95%可信區(qū)間[-0.44，0.26]，單位：d，P=0.62，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 安全性分析

納入研究的8篇文獻(xiàn)均未報(bào)道特殊的藥物不良反應(yīng)，證明藥物安全性良好。

2.6 敏感性分析

本研究所納入的8篇文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較高，首先，通過排除Jadad評(píng)分相對(duì)較低的文獻(xiàn)，如Jadad評(píng)分≤3分的文獻(xiàn)后，共納入4[12,13,15,16]篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步做meta分析森林圖，與對(duì)照組相比，NAC在預(yù)防心臟外科術(shù)后房顫發(fā)生上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.62，95%CI（0.40，0.97），P=0.04）]，與納入所有8篇文獻(xiàn)得出的結(jié)論一致。其次，通過剔除所占比重較大的Wijeysundera[15]研究，將其他7篇文獻(xiàn)進(jìn)一步做森林圖，與對(duì)照組相比，NAC明顯減少心外科術(shù)后房顫的發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.39，95%CI（0.28，0.53），P＜0.00001）]，前后結(jié)論也一致。且隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.7 偏倚分析

以各項(xiàng)研究的效應(yīng)量OR值的大小為橫坐標(biāo)，以O(shè)R對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖，以了解文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚情況。若不存在發(fā)表偏倚，納入的各個(gè)研究效應(yīng)點(diǎn)在坐標(biāo)軸上的集合呈一對(duì)稱的倒漏斗型；如果漏斗圖不對(duì)稱或不完整，則提示可能存在發(fā)表偏倚。從圖3中可以看出，納入研究的各項(xiàng)研究效應(yīng)點(diǎn)呈以合并效應(yīng)量為中心，大體對(duì)稱分布的倒漏斗型，說明發(fā)表偏倚不大。

3 討 論

本研究結(jié)果表明：在心臟外科術(shù)前使用NAC明顯減少術(shù)后房顫的發(fā)生，但并不能明顯減少患者的總住院時(shí)間。

術(shù)后房顫作為心臟外科術(shù)后常見的并發(fā)癥，與術(shù)后患者的腦血管事件發(fā)生率、低血壓、肺水腫、住院時(shí)間和死亡率有密切關(guān)系。目前指南[17]推薦的經(jīng)典的抗心律失常藥物如胺碘酮、倍他受體阻滯劑等在減少術(shù)后房顫發(fā)生方面療效并不高，且其副作用大，而限制了它們使用。近年來研究人員普遍認(rèn)為，炎癥和氧化應(yīng)激在心臟外科手術(shù)后房顫的發(fā)生過程中起重要作用[4,5,18]，在這一點(diǎn)上，許多研究已提示抗炎、抗氧化的治療策略在預(yù)防心臟外科手術(shù)后房顫的發(fā)生方面具有一定的療效，包括維生素、他汀類藥物、皮質(zhì)類固醇、多不飽和脂肪酸等均有一定作用[19-22]。

Harling[23]等發(fā)表的Meta 分析也得出了抗氧化的維生素干預(yù)具有預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生療效，這與本研究的結(jié)果一致。但是，目前 NAC預(yù)防術(shù)后房顫的機(jī)制并未完全闡明。研究證實(shí)氧化應(yīng)激、炎癥、缺血再灌注損傷和腎素血管緊張素系統(tǒng)參與了術(shù)后房顫的發(fā)生[24-26]。NAC作為谷胱甘肽的前體，通過進(jìn)入細(xì)胞后水解為半胱氨酸，后者進(jìn)一步參與合成谷胱甘肽，從而可以清除體內(nèi)的自由基和終止自由基反應(yīng)，發(fā)揮抗氧化作用。另外，NAC也可以通過減少體內(nèi)炎癥因子前體的合成發(fā)揮抗炎作用[27,28]。也有研究學(xué)者認(rèn)為，NAC的抗炎、抗氧化作用抑制了心房的重構(gòu)，同時(shí)其對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)也具有抑制作用，這些可能也是其預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生的機(jī)制[28,29]。

本研究的結(jié)果提示NAC在減少患者的住院時(shí)間上與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而有研究表明心臟外科術(shù)后房顫是患者住院時(shí)間延長(zhǎng)的重要影響因素[30]。筆者以為：尚不能認(rèn)為NAC不能減少心外科術(shù)后具有房顫發(fā)生傾向的患者的總住院時(shí)間，因?yàn)楸狙芯侩m納入了8個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，但是只能從4個(gè)研究中得到具體的住院時(shí)間用以meta分析合并，因此合并的結(jié)果的可信區(qū)間太大，可信度太低。需要以后更多大樣本高質(zhì)量的臨床研究加以進(jìn)一步證實(shí)。

本研究也存在一些局限，首先，文章發(fā)表的偏倚不容忽視，從本研究的漏斗圖可以看出，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)殛栃越Y(jié)果更容易發(fā)表，也就是說，Meta分析合并的結(jié)果很可能放大了NAC的療效。另外，在納入的研究中，有4個(gè)研究無法從中獲得確切的總住院時(shí)間數(shù)據(jù)，如前所述，導(dǎo)致住院時(shí)間指標(biāo)合并后可信度低。最后，值得一提的是，納入的文獻(xiàn)中，對(duì)于術(shù)后房顫監(jiān)測(cè)的方式和定義不盡相同，這很大程度上也會(huì)對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

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Prevention of Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery by Preoperative Use of N-acetylcysteine :A Meta Analysis

CAI Yun, CHANG Chun-liang, CHEN Lin, XIAO Zhi-feng, LI Fang-fang, XU Tian-bao.
(Department of Cardiology, Kirgiz Autonomous Prefecture People's Hospital, Atushi 845350, China.)

Objective By the way of meta analysis, to evaluate the effect of preoperative use of N-acetylcysteine(NAC) on preventing atrial fibrillation in patients who undergo cardiac surgery. Method We used computer to screen and retrieve the studies of randomized controlled trials of preoperative NAC therapy verse non-NAC therapy or placebo therapy on prevention of postoperative atrial fibrillation(POAF)Fetched the data, conduct the quality evaluation of the included studies According to the predefined inclusion and exclusion criteria .At last, performed a meta analysis with Rev Man 5. 1 software. Results 8 studies involving 578patients were included. Using the fixed-effects model, NAC therapy significantly reduced the incidence of POAF, [OR= 0.58,95%CI(0.388,0.86)] P＜0.007; but did not significantly reduces the total hospital stay [WMD=-0.09,95%CI(-0.44,0.26)]P=0.62, compared NAC therapy with non-NAC or placebo therapy based on conventional therapy. Conclusion The preoperative use of NAC significantly reduced the incidence of POAF in patients who underwent cardiac surgery. However, due to the limited quantity of the included studies and bias risk ,the results suggest that large-scale and high quality of randomized double blind control trials are needed.

N-acetylcysteine; postoperative atrial fibrillation; cardiac surgery; randomized control trials; meta analysis

R654

B

1671-8194（2013）25-0046-04

*通訊作者：E-mail:caidoctor@163.com