老年局部晚期乳腺癌新輔助化療的療效分析

馬傳棟 嚴(yán)偉國 丁涵之 全 紅 韓 晶*

（上海市東方醫(yī)院乳腺外科，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院，上海 200120）

老年局部晚期乳腺癌新輔助化療的療效分析

馬傳棟 嚴(yán)偉國 丁涵之 全 紅 韓 晶*

（上海市東方醫(yī)院乳腺外科，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院，上海 200120）

目的 老年乳腺癌患者具有伴隨疾病多，化療耐受性相對較差等特點(diǎn)，本研究旨在分析新輔助化療在老年局部晚期乳腺癌中的療效。方法 收集2004年1月至2011年12月經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的老年局部晚期乳腺癌29例。全部患者接受術(shù)前2～6個周期的新輔助化療。化療方案分別為：CMF（環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶），CEF（環(huán)磷酰胺，表柔比星，氟尿嘧啶），TE（多西他賽，表柔比星）。化療后按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評價(jià)近期療效。不良反應(yīng)按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。采用電話和信件的方式進(jìn)行隨訪。結(jié)果 29例患者中，CR 2例（6.9%），PR 19例（65.5%），SD 6例（20.7%），PD 2例（6.9%），總有效率（CR+PR）為72.4%（21/29）。本組中無嚴(yán)重心臟毒性反應(yīng)，無副反應(yīng)導(dǎo)致的死亡事件發(fā)生。術(shù)后隨訪12至84個月，隨訪率為93.1%。3年總生存率為51.3%。結(jié)論 新輔助化療在某些老年局部晚期乳腺癌患者中可能是安全而有效的。

局部晚期乳腺癌；老年；新輔助化療

隨著人類壽命的延長和乳腺癌發(fā)病率的增高，老年乳腺癌患者越來越多。在美國，近50%的乳腺癌患者為65歲以上的女性，但是這些患者經(jīng)常沒有接受到標(biāo)準(zhǔn)的治療，導(dǎo)致老年乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和病死率較高[1]。新輔助化療能夠降低腫瘤分期，使患者獲得手術(shù)機(jī)會或者增加保乳的概率，同時(shí)可以觀察化療的敏感性。新輔助化療已成為局部晚期乳腺癌治療中不可或缺的組成部分，但是老年局部晚期乳腺癌的新輔助化療報(bào)道不多，本文回顧性分析老年局部晚期乳腺癌患者新輔助化療的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2004年1月至2011年12月我院共收治29例接受新輔助化療的老年乳腺癌患者，均為女性，年齡為65～78歲（平均68.5歲）。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為惡性腫瘤。自發(fā)病至就診的時(shí)間間隔為1～6個月。腫塊最小者約2cm，最大者約10cm；左側(cè)14例，右側(cè)15例；其中ā皮膚破潰者2例，炎性乳腺癌2例，皮膚紅腫、橘皮征3例，腋窩淋巴結(jié)腫大首發(fā)2例，乳房、腋窩淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)同時(shí)存在腫瘤2例。根據(jù)AJCC乳腺癌TNM分期（第六版）標(biāo)準(zhǔn)，ⅡB期3例，ⅢA期14例，ⅢB期10例，ⅢC期2例。29例中有12例合并其他慢性疾病，10例合并高血壓，1例同時(shí)合并陳舊性腦梗死，2例合并冠心病。化療前有HER2和ER、PR結(jié)果者8例，HER2陽性者（++～+++）4例；ER和/或PR陽性者5例。

1.2 治療方案

1.2.1 化學(xué)治療

化療方案分別為CMF（環(huán)磷酰胺 500mg/m2靜脈滴注，第1天，第8天；甲氨蝶呤40mg/m2靜脈滴注，第1天，第8天；氟尿嘧啶500mg/m2靜脈滴注，第1天，第8天；每28天重復(fù)）9例; CEF（環(huán)磷酰胺500mg/m2靜脈滴注，第1天；表柔比星75mg/m2靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶500mg/m2靜脈滴注，第1天，第8天；每21天重復(fù)）13例；TE（多西他賽75mg/m2靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2靜脈滴注，第1天；每21天重復(fù)）7例。

1.2.2 外科治療

化療后除1例行擴(kuò)大根治術(shù)外，其余均行改良根治術(shù)。

1.2.3 術(shù)后輔助治療

根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果采用原方案化療者25例，更換方案化療方案者4例。術(shù)后接受輔助放療者9例。術(shù)后口服他莫昔芬者（10mg, 2次/日）7例，口服第三代芳香化酶抑制劑（來曲唑，阿那曲唑，依西美坦）者15例。術(shù)后無1例接受曲妥珠單抗輔助治療者。

1.3 療效評價(jià)

按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），通過臨床體檢和（或）超聲判定化療后反應(yīng)情況。以原發(fā)灶反應(yīng)為準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.4 免疫組織化學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)

雌、孕激素受體（ER, PR）以細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性染色，分為陰性、弱陽性、陽性。HER2判斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國臨床腫瘤協(xié)會/美國病理學(xué)家學(xué)院2007年提出的評分系統(tǒng)[2]，分為0，1+，2+，3+。

1.5 隨訪

采用電話和信件方式進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括復(fù)發(fā)時(shí)間，復(fù)發(fā)部位，死亡原因等。隨訪起點(diǎn)時(shí)間為手術(shù)結(jié)束時(shí)，截止時(shí)間為出現(xiàn)死亡或者失訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫,計(jì)量資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存時(shí)間以Kaplan-Meier法計(jì)算并繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助化療的完成情況

29例患者中，完成2個周期新輔助化療者7例（24.1%），完成3個周期者13例（44.8%），完成4個周期者6例（20.7%），完成6個周期者3例（10.3%）。

2.2 近期療效

全組患者中，CR 2例（6.9%），PR 19例（65.5%），SD 6例（20.7%），PD 2例（6.9%），總有效率（CR +PR）為72.4%（21/29）。各分期緩解率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 老年乳腺癌患者新輔助化療的療效

2.3 不良反應(yīng)

全組患者均未發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)。全組患者均發(fā)生不同程度的骨髓抑制，其中3度骨髓抑制19例（65.5%），給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后均好轉(zhuǎn)。25例（86.2%）患者發(fā)生了不同程度的胃腸道反應(yīng)，對癥治療休息后緩解。全組無嚴(yán)重心、肺、肝、腎副反應(yīng)發(fā)生。

2.4 新輔助化療前后HER2受體和雌孕激素受體變化情況

術(shù)后免疫組織化學(xué)HER2陽性 （++～+++）者 6例；ER和/或PR陽性者22例；HER2、ER、PR均陰性者5例；術(shù)前與術(shù)后均有HER2、ER、PR報(bào)告者7例，其中2例ER由化療前陽性轉(zhuǎn)為術(shù)后陰性，2例ER由化療前弱陽性轉(zhuǎn)為術(shù)后陰性，1例ER和PR由化療前陽性轉(zhuǎn)為術(shù)后弱陽性；1例HER2化療前（+）轉(zhuǎn)為術(shù)后（+++）。化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0個6例，1～3個8例，4個以上15例。

2.5 隨訪及遠(yuǎn)期療效

全組患者中，2例失訪，原因?yàn)闊o法取得聯(lián)系；隨訪率為93.1%（27/29）。隨訪時(shí)間為12至84個月，中位時(shí)間48個月。3年總生存率為51.7%（圖1）。不同分期的生存率比較見圖2。

3 討 論

圖1 總生存期（Kaplan-Meier 法）

圖2 不同分期的生存期比較（Kaplan-Meier 法）

老年乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)為激素受體陽性比例較高，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道ER、PR多為70%～80%；腫瘤細(xì)胞分化較好，組織學(xué)分級較低，HER2過表達(dá)和腫瘤脈管侵犯較少見等。因此，內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌治療中一直占有重要地位。如果合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，手術(shù)存在很大的風(fēng)險(xiǎn)性，可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡，并且患者的激素受體為陽性，內(nèi)分泌治療經(jīng)常被考慮作為老年乳腺癌的初始治療方式[3-4]。另外，歐美進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)中65歲以上老年病例往往相對較少，而有幸參加臨床試驗(yàn)的那部分老年患者往往比較健康，故不具有代表性，缺乏有力的證據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。老年期乳腺癌就診時(shí)經(jīng)常合并其他系統(tǒng)慢性疾病，期望壽命較短，化療耐受力較差，因此老年期乳腺癌術(shù)后是否行輔助化療一直存在爭議[5-6]。由于上述種種原因，導(dǎo)致老年乳腺癌新輔助化療的研究較少。

新輔助化療已成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。新輔助化療的價(jià)值在于，可以使不能手術(shù)的患者達(dá)到可以手術(shù)；為保乳手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會；了解腫瘤對化療藥物的敏感性。局部晚期乳腺癌新輔助化療有效率為60%～90%，絕大多數(shù)病例可以達(dá)到降期的效果。乳腺癌新輔助化療的方案目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為，所有用于術(shù)后輔助化療的方案均可用于新輔助治療。含蒽環(huán)類的化療方案是乳腺癌輔助化療的基石，但是蒽環(huán)類具有心臟毒性[7]。年齡是蒽環(huán)類相關(guān)的充血性心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素，65歲以上的老年患者多柔比星的累積劑量達(dá)到400mg/m2時(shí)發(fā)生充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性更高[8]。本組主要為含蒽環(huán)類的方案，術(shù)前均未行心臟彩超或同位素掃描檢查心臟功能，但心電圖檢查未見明顯異常，圍手術(shù)期沒有發(fā)生充血性心力衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥。本組新輔助化療通常為3～4個周期，本組65%的患者完成3～4個周期新輔助化療，其中3例順利完成6個周期化療。本組中約40%的患者同時(shí)合并其他臟器慢性疾病，均能夠完成2個周期以上的化療，說明老年乳腺癌患者對新輔助化療還是具有一定的耐受力[9]。本組的近期總有效率為72%，表明老年乳腺癌的新輔助化療是有效的。文獻(xiàn)多報(bào)道，新輔助化療后ER或PR由化療前陰性轉(zhuǎn)為化療后陽性。有趣的是，本組中7例均有化療前和術(shù)后病理免疫組化結(jié)果，其中4例ER或PR由化療前陽性轉(zhuǎn)為術(shù)后陰性，無1例由陰性轉(zhuǎn)為化療后陽性。

本組病例中生存時(shí)間最短者為術(shù)后10個月，最長者為7年4個月。本組病例病期較晚，ⅢB和ⅢC期患者比例較高，包括2例鎖骨上轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)積極治療后1例仍健在。Brancato[10]等報(bào)道7例ⅢB期老年乳腺癌經(jīng)新輔助化療后，1例生存4年以上，2例3年后死亡，1例2年后死亡，1例4年后死亡，2例死于其他原因。本組的生存情況與上述結(jié)果相似。

本研究是回顧性研究，且樣本量較少，可能存在選擇偏倚，不能獲得老年乳腺癌患者接受化療后毒副反應(yīng)以及耐受性的準(zhǔn)確資料。但是，從本研究中仍可以看出老年乳腺癌，尤其是局部晚期患者，新輔助化療應(yīng)該得到充分地應(yīng)用，以增加手術(shù)的機(jī)會和提高生存率。因此，對于身體比較健康、估計(jì)預(yù)期壽命較長的老年局部晚期乳腺癌患者，在制定綜合治療方案時(shí)，是否采用新輔助化療值得進(jìn)一步研究。

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The Efficacy Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy in the Elderly Patients with Locally Advanced Breast Cancer

MA Chuan-dong, YAN Wei-guo, DING Han-zhi, QUAN Hong, HAN Jing
(Department of Breast Surgery, Shanghai East Hospital, Affiliated East Hospital of Tongji University , Shanghai 200120, China)

Objective There are more comorbidity in elderly patients with breast cancer who are poorly tolerable to chemotherapy. The goal of this study is to analyze the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy in the elderly patients with locally advanced breast cancer (LABC). Methods From January 2004 to December 2011, 29 patients with LABC diagnosed by cytological or histological pathology were treated with neoadjuvant chemotherapy operatively. The patients were treated for 2-6 cycles of different regimens, including CMF(CTX, MTX, 5-Fu); CEF(CTX, EPI, 5-Fu); TE(Doc, EPI). Chemotherapy response was evaluated by RECIST 1.1 and the toxicity was estimated by WHO evaluation standard. The way of follow-up was telephone or letter. Results 29 patients, there was CR in 2 cases (6.9%), PR in 19 cases (65.5%), SD in 6 cases (20.7%), PD in 2 cases (6.9%); and the overall response rate (CR +PR) was 72.4% There were no severe cardiotoxicity and chemotherapy related death. The duration of follow-up was from 12 months to 84 months, and the rate of follow-up was 93.1%. The overall survival rate of three years was 51.3%. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy in some elderly patients with LABC may be safe and effective.

Locally advanced breast cancer; Elderly; Neoadjuvant chemotherapy

R737.9

B

1671-8194（2013）25-0005-03

*通訊作者：E-mail:kristall1341@foxmail.com