奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注治療晚期胃癌的臨床療效分析

陳開松 宋瑩瑩 賴光維 艾軍華*

（武警8710部隊醫院普外科，福建 莆田 351133）

奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注治療晚期胃癌的臨床療效分析

陳開松 宋瑩瑩 賴光維 艾軍華*

（武警8710部隊醫院普外科，福建 莆田 351133）

目的 探討奧沙利鉑聯合 5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注對胃癌術后輔助化療的臨床療效。方法 經組織病理學證實的 45 例晚期胃癌患者，采用奧沙利鉑 135mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中靜脈滴注 3h，第 1 天；亞葉酸鈣 200mg/m2 加入 5% 葡萄糖注射液 250mL中靜脈滴注 2h，第 1 ～ 5 天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）500mg/m2 以微量泵進行 24h 持續靜脈滴注，第 1 ～ 5 天。21d 為一周期，每一例患者至少完成 3 個周期化療。3 個周期化療結束后按 WHO 標準評價近期療效和不良反應。結果 入組的 45 例晚期胃癌患者，CR 3 例（6.67%），PR 20 例（44.44%），NC 15 例（33.33%），PD 7 例（15.56%），RR 為 51.11%，生活質量改善率達到 72.35%。全組患者無化療相關死亡。結論 奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合 5-氟尿嘧啶持續靜脈滴注治療晚期胃癌療效較好，不良反應輕，在臨床中值得推廣。

胃癌術后；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶；輔助化療

在全球胃癌是第4位常見腫瘤，在癌癥相關死因中位于第2位。在我國惡性腫瘤中，胃癌發病率高居第一位，每年新確診病例達30萬之多，約占全球總數的1/3。在亞洲、南美洲及東歐胃癌發病率特別高[1]，我國每年死于胃癌的人數約26萬，占所有惡性腫瘤死亡的3.24%[2]。胃癌早期缺乏特異性癥狀，而且我國目前尚未普及胃癌的篩查，診斷時75%以上的患者屬于晚期。對于無法手術切除及術后復發轉移的晚期胃癌患者，化療已成為常規的治療手段。即使手術也無法達到根治性切除，因此術后的聯合化療對于中晚期胃癌患者有著重要的意義。奧沙利鉑（OXA）是第三代鉑類化療藥物，與順鉑（PDD）和卡鉑具有不完全交叉耐藥性，而且奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（5-Fu）具有協同作用。即使對5-Fu耐藥的患者也有一定的效果。近年來我們用奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-Fu治療無法手術的晚期胃癌患者，獲得了良好的效果，本文報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年1月至2010年12月在我院收治的無法手術切除的晚期胃癌患者45例，均經胃鏡病理活檢確診。本組中男29例，女16例；年齡42～75歲，中位值為56歲；所有患者均為不能手術根治性切除或根治術后復發轉移不能再次手術的患者。病理檢查結果為低分化腺癌26例，中分化腺癌11例，印戒細胞癌3例，黏液腺癌2例，未分化癌3例。所有病例均有臨床或影像學或胃鏡檢查等可測量指標；肝轉移28例，肺轉移3例，胰腺轉移2例，骨轉移4例，腹腔淋巴結轉移15例，鎖骨上淋巴結轉移8例，同時發現肝轉移、腹腔淋巴結轉移3例。Karnofsky評分≥80分。初治病例21例，原發灶切除術后復發轉移者24例。所有患者近3個月內未接受過含奧沙利鉑方案的任何化療。預計生存時間大于3個月，化療前血常規、肝、腎功能及心電圖檢查均無明顯異常?；熐熬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 化療方法

采用OLF方案，奧沙利鉑135mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注3h，第1天；亞葉酸鈣200mg/m2加入5%葡萄糖注射液250mL中靜脈滴注2h，第1～5天；5-氟尿嘧啶（5-Fu） 500mg/m2以微量泵進行24h持續靜脈滴注，第1～5天。21d為1個周期，每一例患者至少完成3個周期化療。化療前、后分別常規靜脈滴注格拉司瓊3mg以止吐。對于年齡＞60歲的患者，化療過程中給予持續心電監測和氧飽和度監測，必要時給予低流量吸氧。定期復查患者血常規、肝腎功能和心電圖。

1.3 觀察指標

化療療程中監測患者血常規及肝腎功能，每2個周期復查癌胚抗原、胸部和腹部CT，必要時行磁共振（MRI）檢查。

1.4 評價標準

近期療效根據WHO實體腫瘤療效標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（NC）和疾病進展（PD）。腫瘤進展時間（TTP）指化療開始到腫瘤出現進展的時間。中位生存時間（MST）為治療開始至死亡時間。不良反應按WHO標準分為0～Ⅳ期[3]。

1.5 統計學處理

采用SPSS15.0軟件統計分析，兩組間比較用χ2檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效

全組45例患者共接受242個周期化療，平均完成5.4個周期（2～8個周期），中位周期數6個，45例患者均可以評價療效。治療后獲得CR 3例（6.67%），PR 14例（31.11%），SD 13例（28.89%），PD 15例（33.33%），總有效率37.78%。至2010年12月時，中位疾病進展時間（TTP）為5.1個月，中位生存時間（MST）為8.5個月。其中初治組有效率52.38%（11/21），復治組有效率12.5%（3/24）。經統計學處理，初治組與復治組有效率比較差異有顯著性（χ2=11.49，P＜0.01），見表1。

表1 初治組與復治組療效比較（例）

2.2 不良反應

主要有惡心、嘔吐、心慌；神經感覺異常，表現為手足麻木，對冷刺激敏感，發生率達35.56%（16/45）；白細胞計數下降，發生率達46.67%（21/45），停藥后3～7d均恢復至正常水平；血紅蛋白、血小板下降、黏膜炎癥及腹瀉等癥狀較輕。本組中無治療相關性死亡，見表2。

表2 OLF方案治療胃癌的不良反應（例）

3 討 論

胃癌是指原發于胃組織的惡性腫瘤，病理分型為腺癌、腺磷癌、印戒細胞癌和未分化癌。任何年齡均可發生，以50～60歲居多，近年來有年輕化趨勢。胃癌起病隱匿，早期常無明顯或特異性的癥狀而不被患者及家屬重視，因而漏診率較高，并且我國目前尚未建立對胃癌普查的機制。目前胃癌的治療方法是以手術切除為主的綜合治療。晚期胃癌的治療效果欠佳，預后非常差，5年生存率不到10%，中位生存期（MST）僅6～9個月[4]。研究表明，晚期胃癌患者雖然是不可治愈的，但晚期胃癌是消化道腫瘤中對化療比較敏感的一種，與最佳支持治療（BSC）相比，規范化療可以緩解患者臨床癥狀，改善生活質量，延長生存期。聯合化療方案中多以5-Fu和/或DDP為基礎，兩種藥物在抗癌作用上形成互補性抑制，而甲酰四氫葉酸鈣是5-Fu的佐劑，可以增加5-Fu的藥效已經得到廣泛認可。近年來，隨著一些新藥的開發陸續應用于臨床，如奧沙利鉑、喜樹堿類和紫杉類等，與傳統的化療藥物組成聯合化療方案使晚期胃癌患者客觀緩解率大多已超過40%[2]。

奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥物，以DNA為作用靶點，機理與PDD相同，通過鉑化DNA化合物而抑制DNA的合成與修復，損傷DNA，而且與DNA的結合速率比PDD具有不完全交叉耐藥性。氟尿嘧啶（5-Fu）與奧沙利鉑具有協同增效作用，即使對5-Fu耐藥的患者也有效[5]。奧沙利鉑的毒性反應較輕，骨髓抑制作用輕微，由于OXA不經肝、腎代謝，因此腎毒性和肝毒性較少，常規劑量不需要水化處理，惡心、嘔吐發生率較順鉑少，黏膜炎和口腔潰瘍、腹瀉Ⅲ、Ⅳ度發生率低（＜1%）。主要不良反應是外周感覺神經異常，累及感覺神經末梢，遇冷刺激時加重，隨累積劑量增加而加重，累積量達800mg/ m2時，出現功能障礙者達10～15%，但是上述不良反應具有可逆性，不影響治療。本組中主要不良反應有惡心、嘔吐、白細胞下降和神經感覺異常，停藥2～3d即恢復正常。

奧沙利鉑與亞葉酸鈣聯合5-Fu的FOLFOX方案被公認為一線治療晚期結直腸癌標準方案之一，21世紀以來已成為國內外治療晚期胃癌的最常用新方案之一[6]。FOLFOX6應用于治療晚期或轉移性的胃癌，客觀緩解率可達26%～50%，完全緩解率可達4%[7]。姜明來等應用奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣、5-Fu持續靜滴治療晚期胃癌46例，有效率45.65%，中位生存時間8.5個月[4]。鮑良生應用奧沙利鉑聯合5-Fu持續靜滴治療晚期胃癌42例，有效率52.4%。譚麗華應用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療晚期胃癌30例，總有效率50.0%，中位生存時間9.6個月，不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應和外周神經毒性[8]。黃朱蘭應用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療局部進展期胃癌31例，臨床有效率80.6%，組織病理學有效率61.3%[9]。鄧建良等用5-Fu持續靜脈滴注聯合奧沙利鉑對胃癌行輔助化療，結果1年、3年生存率分別為89.6%和48.2%，顯著高于對照組[10]。本研究中，奧沙利鉑聯合5-Fu持續靜脈滴注和亞葉酸鈣組成的化療方案治療晚期胃癌的初治組總有效率為52.38%，與文獻報道相似。

總之，奧沙利鉑聯合5-Fu持續靜脈滴注和亞葉酸鈣組成的化療方案治療晚期胃癌療效確切，近期療效較高，除惡心、嘔吐、外周神經癥狀突出外，其他不良反應較輕，且與FOLFOX方案比較療效相似，作為晚期胃癌的化療方案值得推廣。

[1]鐘錫明,黃衛兵,肖明.紫 杉醇 聯 合化療 方 案 治療 晚期胃癌的臨床療效[J].現代腫瘤醫學,2008,2(16):246-248.

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[3]周際昌.實用腫瘤內科學[J].2版.北京:人民衛生出版社,2003.

[4]姜明來,周玉霞,方小玲,等.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療晚期胃癌的療效觀察[J].現代腫瘤醫學,2007,8(15):1141-1143.

[5]李婉萍.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶治療晚期胃癌臨床研究[J].中華全科醫學,2009,7(1):37-38.

[6]金 懋 林 .進 展 期 胃 癌 全 身 化 學 治 療 研 究 新 進 展 [J].癌 癥 進展,2007,5(1):22.

[7]譚立新,楊玲,李沛霖,等.國產奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志,2005,10(2):170.

[8]譚 麗華.奧沙利鉑聯 合 氟 尿嘧 啶 及 亞葉 酸 鈣 治 療 晚期胃癌30 例[J].江西醫藥,2009,44(7):701-702.

[9]黃朱蘭.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療局部進展期胃癌的臨床研究[J].齊齊哈爾醫學院學報,2010,31(2):219-220.

[10]鄧建良,張國強,錢章君.5-持續靜脈滴注聯合奧沙利鉑或順鉑對胃癌輔助化療的臨床觀察[J].海南醫學,2009,20(7):181-182.

Analysis of Clinical Curative Effect on Oxaliplatin,Calcium Folinate and 5-Fluorouracil Treating Advanced Gastric Carcinoma with Continuing Intravenous Drip Infusion

CHEN Kai-song, SONG Ying-ying, LAI Guang-wei, AI Jun-hua
(Department of General Surgery, Chineses People’s Armed Police Force 8710 Hospital, Putian 351133, China)

ObjectiveTo explore the clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced Gastric Carcinoma after operation with continuing intravenous drip infusion.MethodsForty-five patients with advanced carcinoma of stomach confirmed by histopathology were treated according to the following project: in the first day, 135 mg/m2 oxaliplatin was added to 5% 500mL glucose for intravenous drip infusion for 3 hour; From the first day to the fifth day,200 mg/m2 calcium folinate was added to 5% 250mL glucose for intravenous drip infusion for 2 hour every day; From the first day to the fifth day,500 mg/m2 5-fluorouracil was performed for intravenous drip infusion for 24 hour every day. A course of treatment included 21 days, and every patient

no less than three courses of treatment. After three courses of treatment, the short-term curative effect and untoward reaction were evaluated according to the world health organization(WHO) standard.ResultsIn 45 patients, complete remission(CR)in 3(6.67%), partial remission(PR) in 20(44.44%), naught remission(NR) in 15(33.33%), partial response(PR) in 7(15.56%). The improvement rate of quality of life was 72.35%. There was no death related with chemotherapy in the present study.ConclusionThe clinical curative effect on oxaliplatin, calcium folinate and 5-fluorouracil treating advanced carcinoma of stomach after operation with continuing intravenous drip infusion was valid, the untoward reaction was slight and adjuvant chemotherapy after operation deserved to be extend in clinics.

Gastric Carcinoma after operation; Oxaliplatin; 5-Fluorouracil; Adjuvant Chemotherapy

R735.2

：B

：1671-8194（2013）09-0033-03

*通訊作者: