參附注射液治療休克(厥脫)臨床文獻(xiàn)分析*

岳廣欣，劉麗梅，柏 冬，張 玲

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

參附注射液源于參附湯，是由人參、附片2味中藥提取而成的中成藥注射劑。《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》記載:“補(bǔ)后天之氣無(wú)如人參，補(bǔ)先天之氣無(wú)如附子，此參附湯之所由立也。二臟虛之微甚，參、附量為君主。二藥相須，用之得當(dāng)，則能瞬息化氣于烏有之鄉(xiāng)，頃刻生陽(yáng)于命門(mén)之內(nèi)，方之最神捷者也。”由二藥提取物混合而成的參附注射液具有益氣溫陽(yáng)、以化寒飲、振奮心陽(yáng)、剛陰救逆、益氣固脫、溫通心脈的多重作用，臨床上主要用于陽(yáng)氣暴脫的厥脫證(感染性、心源性、失血性、失液性休克等)，成為治療休克的經(jīng)驗(yàn)性一線用藥。本文著眼于參附注射液對(duì)休克的治療作用，通過(guò)臨床報(bào)道的文獻(xiàn)分析和疏理，為擴(kuò)展臨床應(yīng)用和科研思路提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

符合臨床休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)病包括心源性、感染性、過(guò)敏性、低血容量性、神經(jīng)源性等休克類(lèi)型。用參附注射液搶救治療符合西醫(yī)診斷及臨床分期依照《現(xiàn)代急診內(nèi)科學(xué)》(第 2版)中休克診斷要點(diǎn)。中醫(yī)診斷依照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效》執(zhí)行。以四肢厥冷、面色蒼白、舌質(zhì)暗紅、口唇紫紺、脈細(xì)弱而數(shù)為主要癥狀。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

多種中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用，難以確定療效來(lái)源的臨床研究文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和機(jī)制研究、綜述，去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

通過(guò)檢索《萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》(1994年1月～2012年9月)、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》(VIP，1994年1月～2012年9月)、《中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》(CNKI，1994年1月至2012年4月)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed，1994年1月～2012年9月)，檢索詞為“參附注射液”、“休克”、“厥證”、“脫證”。詳細(xì)檢索策略:#1參附注射液;#2參附針;#3休克;#4厥證;#5脫證;#6厥脫;#7#1 OR#2;#8#3 OR#4 OR#5;#8#6 AND#7。外文數(shù)據(jù)庫(kù)為 PubMed(1994-2012)，檢索詞為 shenfu AND shock。

1.4 信息抽取

所有檢索文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入至“醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王”文獻(xiàn)管理軟件中，進(jìn)行逐條篩選，將符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載，逐篇閱讀，抽取文獻(xiàn)中報(bào)道類(lèi)型、參附注射液病例數(shù)、平均年齡、原發(fā)病、研究方法、治療方法、有效指標(biāo)等信息，錄入到Access數(shù)據(jù)庫(kù)中，進(jìn)行分類(lèi)匯總和分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

圖1顯示，初步檢出文獻(xiàn)176篇文獻(xiàn)，閱讀文題及摘要后排除不相關(guān)文獻(xiàn)7篇，綜述文獻(xiàn)13篇，實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)34篇，進(jìn)一步閱讀排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)4篇，非參附注射液為主要觀察目標(biāo)文獻(xiàn)3篇，剩余115篇文獻(xiàn)，其中病例對(duì)照研究67篇，案例報(bào)道48篇，均為中文文獻(xiàn) 。

圖1 參附注射液治療休克臨床報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)

2.2 觀察對(duì)象

圖2、3顯示，自1994年至2012年9月，使用參附注射液為主治療各種類(lèi)型休克報(bào)告的病例共3624例，其中病例對(duì)照研究共2614例，病例觀察共1010例，患者平均年齡為50.53歲。屬心源性休克842例，感染性休克1096例，低血容量休克851例，神經(jīng)原性休克26例，過(guò)敏性休克66例，中毒性休克236例，創(chuàng)傷性休克149例，未提及原發(fā)病359例。

圖2 參附注射液治療休克的臨床報(bào)道例數(shù)

圖3 參附注射液所治療休克的原發(fā)病

2.3 研究方法

在納入的文獻(xiàn)中，病例對(duì)照研究共67篇，其中51篇臨床研究以常規(guī)治療作用對(duì)照組，即治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上參附注射液治療，以西藥升壓藥多巴胺和/或間羥胺作對(duì)照有14篇報(bào)道，共計(jì)報(bào)道病例674例，以參麥注射液作對(duì)照的文獻(xiàn)1篇50例[1]，聯(lián)用IABP治療和單純參附注射液作對(duì)照1篇30例[2];明確提出聯(lián)用其他治療的報(bào)道共11篇，聯(lián)用升壓藥如多巴胺或去甲腎上腺素共5篇182 例[3-7];聯(lián)用參麥注射液 2 篇 119 例[8]，聯(lián)用醒腦靜注射液[9]、IABP 治療[2]、預(yù)擴(kuò)容治療液[10]及中藥湯劑灌腸[11]各1篇。

在病例報(bào)道和個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)中，聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)共16篇，4篇聯(lián)用生脈注射液，4篇聯(lián)用參麥注射液，6篇聯(lián)用中藥湯劑，聯(lián)用川芎嗪注射液、醒腦靜注射液各1篇，余均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液。

2.4 治療方法

圖4顯示，治療對(duì)象均常規(guī)抗休克治療，積極有效地控制原發(fā)病、擴(kuò)充血容量、糾正酸中毒、酌情選用血管活性藥物及腎上腺皮質(zhì)激素、防治并發(fā)癥——心衰、急性腎功衰等。參附注射液治療方式有3種:一是單純用參附注射液20～60ml直接或稀釋于液體中，靜脈推注;二是參附注射液 40～100ml，稀釋于液體中，靜脈滴注;三是先靜脈推注參附注射液，待病情有所緩解后再靜脈滴注。

圖4 參附注射液治療休克的方法

2.5 療效指標(biāo)

病例對(duì)照研究中，共有25篇文獻(xiàn)報(bào)道綜合療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，29篇文獻(xiàn)報(bào)道了在血壓(收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、升壓時(shí)間等)恢復(fù)方面優(yōu)于常規(guī)療法，心功能(如心臟指數(shù)(CI)、舒張末期容積(EDV)、收縮末期容積(ESV)、肺循環(huán)阻力指數(shù)(PVRI)、每搏指數(shù)(SVI)、外周血管阻力指數(shù)(SVRI)、肺毛細(xì)血管楔嵌壓(PAWP)、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(A-aDO2)、每搏輸出量(SV)、射血分?jǐn)?shù)(EF)、外周血管阻力(SVR)、心排血量(CO)、左心室射血分?jǐn)?shù))改善10篇;心率好轉(zhuǎn)16篇445例;血?dú)庀嚓P(guān)指標(biāo)(CO2分壓、氧分壓、乳酸、無(wú)創(chuàng)血氧飽和度等)改善12篇;尿量恢復(fù)方面16篇;腎功能(如:血肌酐)恢復(fù)3篇;結(jié)局如多器官衰竭或死亡率顯著降低5篇;有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了復(fù)蘇時(shí)間短于常規(guī)治療，10篇報(bào)道了末梢循環(huán)恢復(fù)，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了在血管活性藥物方面顯著少于常規(guī)治療，有2篇文獻(xiàn)比較了不同證候療效的差異，其中1篇報(bào)道了參附注射液在真陽(yáng)暴脫、真陰衰竭中療效優(yōu)于氣陰耗傷[1]。

在案例報(bào)道(無(wú)對(duì)照或自身不同劑量對(duì)照)中，經(jīng)過(guò)治療前后對(duì)照均顯示療效，有6篇文獻(xiàn)比較不同證候療效差別，3篇文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)差異，1篇報(bào)道對(duì)真陽(yáng)暴脫較氣陰耗傷和真陰衰竭療效好;1篇報(bào)道參附注射液對(duì)陽(yáng)氣暴脫證和氣陰耗傷證療效明顯，但符為民[12]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在陽(yáng)氣暴脫、氣陰耗傷、真陰衰竭三證中，以氣陰耗傷證療效較優(yōu)。

3 討論

3.1 參附注射液治療休克發(fā)展歷程

從發(fā)表臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)數(shù)量來(lái)看，參附注射液的臨床研究呈上升趨勢(shì)并經(jīng)歷了3個(gè)高峰，分別是1996年 ～1997年、2002年 ～2006年、2011年至今。1987年參附注射液正式上市，1992年被國(guó)家中醫(yī)藥管理局列為首批“全國(guó)中醫(yī)院急診室必備中成藥”，1995年又被國(guó)家藥監(jiān)局列為“國(guó)家中藥保護(hù)品種”，其間進(jìn)行了大量的臨床對(duì)照病例觀察，其后上海、廣州、成都等地進(jìn)行多中心協(xié)作研究，在不用血管活性藥物的條件下，參附注射液在糾正休克方面取得了滿(mǎn)意的療效。2002年～2006年間發(fā)表的文獻(xiàn)中病例對(duì)照研究逐漸增多，研究多在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，包括使用血管活性藥物加用參附注射液，雖然總體療效相當(dāng)，但在一些指標(biāo)改善方面，如血壓、心功能、末梢循環(huán)等方面改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療;有10余篇報(bào)道以西藥血管活性物作為對(duì)照，療效相當(dāng)，提示運(yùn)用參附注射液可更快地糾正休克，使病情趨于穩(wěn)定。2011年至今，參附注射液報(bào)道增長(zhǎng)明顯，均為病例對(duì)照研究，報(bào)道質(zhì)量顯著提升，研究所在地也更加分散，說(shuō)明參附注射液經(jīng)過(guò)將近20余年的應(yīng)用，度過(guò)了國(guó)家政策和課題推動(dòng)階段，其療效和運(yùn)用規(guī)律逐漸被臨床廣大醫(yī)務(wù)工作者所接受和掌握，初步進(jìn)入了臨床普及階段。

3.2 參附注射液治療休克方法

大多數(shù)治療休克病例采用在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液，常規(guī)治療包括應(yīng)用血管活性藥物，這與明確說(shuō)明聯(lián)用血管活性藥物效果等同，由此顯示的差異療效說(shuō)明參附注射液確能提高血管活性藥物救治休克的效果。在治療方法選擇上，46%的報(bào)道病例采用先靜推、后靜滴的方法，這與休克危急病情有關(guān)，與靜脈滴注相配合，可起到穩(wěn)定血壓、鞏固治療效果的作用，這也是單純用靜推方法(11%)較少的原因。

3.3 參附注射液治療休克相關(guān)臨床擴(kuò)展應(yīng)用

參附注射液的核心治療目標(biāo)是糾正休克，隨著臨床應(yīng)用的增多和普及，臨床醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)其療效特點(diǎn)及治療機(jī)制，擴(kuò)展應(yīng)用到臨床各科的相關(guān)病癥中。在血壓改善方面，除升高血壓外，在升壓時(shí)間及血壓的穩(wěn)定性方面有很大優(yōu)勢(shì)，因此參附注射液也被用于非危重癥低血壓的治療，特別是多巴胺依賴(lài)的患者[13，14]。參附注射液之所以能夠糾正休克、升高血壓，與其對(duì)心功能和血流動(dòng)力學(xué)的改善密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其能興奮β受體，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率與幅度[15]。另外還能擴(kuò)張微血管，降低血小板聚集/血液黏稠度，改變血流動(dòng)力學(xué)，使氧輸送明顯升高[16]，這些正是心力衰竭、心絞痛或心肌梗死[17]、中風(fēng)[18]、重度創(chuàng)傷、手術(shù)[19]等病證的病理機(jī)制，因此參附注射液也大量用于上述病證以及外科麻醉和心肺復(fù)蘇救治中;在外科麻醉和心肺復(fù)蘇運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)，參附注射液還有促醒作用，因此擴(kuò)展應(yīng)用到毒品依賴(lài)[20]和老年性癡呆[21]的輔助治療中。參附注射液不但可提高心率，治療緩慢性心律失常[22]，還可以保護(hù)心肌細(xì)胞、穩(wěn)定心率，也用于心肌供氧不足的快速性心率失常[23]。從文獻(xiàn)報(bào)道休克的類(lèi)型上分析，感染性休克所占比例達(dá)到33%，研究發(fā)現(xiàn)其有維持促炎/抗炎平衡作用，因此膿毒癥、心肌炎和慢性肺病[24～26]等免疫調(diào)節(jié)失常的疾病中也常應(yīng)用。除此之外，多篇報(bào)道參附注射液可減少多臟器衰竭的發(fā)生率[26]，究其內(nèi)在機(jī)理，與其可減輕缺血/再灌注損傷、保護(hù)相關(guān)臟器有關(guān)。減輕缺血/再灌注損傷[27]是參附注射液糾正休克的核心機(jī)制之一，與臨床報(bào)道的升高穩(wěn)定血壓、改善血流動(dòng)力、改善心功能、調(diào)節(jié)免疫功能等作用都有一定關(guān)系(如圖5所示)，也是參附注射液能擴(kuò)展應(yīng)用到臨床各科的關(guān)鍵因素之一。

圖5 參附注射液治療休克的臨床擴(kuò)展應(yīng)用

綜上所述，參附注射液臨床應(yīng)用所涉及的病癥，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了元?dú)獯筇潯㈥?yáng)氣暴脫的范圍，大量與陽(yáng)氣虛衰有關(guān)病證也涉及其中。從參附注射液的擴(kuò)展應(yīng)用現(xiàn)狀來(lái)看，大多數(shù)應(yīng)用并未沿著中醫(yī)證候診斷的思路擴(kuò)展，主要依從的是臨床研究和藥理機(jī)制研究結(jié)果，其原因可能有兩方面，一方面是對(duì)這些病癥的證候認(rèn)識(shí)還需深入，另一方面，參附注射液治療范圍超出了陽(yáng)氣暴脫證的局限，打破了參附湯相關(guān)的傳統(tǒng)方證對(duì)應(yīng)關(guān)系。總之，從元?dú)獯筇潯㈥?yáng)氣暴脫角度去認(rèn)識(shí)參附注射液已過(guò)于局限，需對(duì)參附注射液的臨床治療作用重新定位。

[1]林新峰.生脈注射液、參附注射液治療厥脫癥的比較研究[J].安徽中醫(yī)臨床雜志，2002，14(2):80-82.

[2]張熹煜，鐘敏瑩.參附注射液聯(lián)合主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)治療心源性休克臨床觀察[J].新中醫(yī)，2010(9):18-19.

[3]李鳴明.參附注射液、多巴胺注射液對(duì)休克療效的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21(3):471-472.

[4]劉偉盛，伍方紅，余蘇瓊.參附注射液聯(lián)合去甲腎上腺素治療膿毒癥休克 28例療效觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，18(5):98-99.

[5]吳帆.參附注射液對(duì)休克早、中期治療作用的臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2006，15(1):44-45.

[6]朱傳耘.999參附注射液與多巴胺在失血性休克中應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2004(8):1032-1033.

[7]吳延明，馬小峰.應(yīng)用多巴胺及/或參附注射液治療休克196例[J].貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，25(2):19-20.

[8]林新峰.辨證治療厥脫證的臨床觀察[J].新中醫(yī)，2001，33(8):25-26.

[9]解維剛.醒腦靜聯(lián)合參附注射液治療酒厥的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(9):278-279.

[10]袁慶明，黃菊芬，陸月嫦.參附注射液在預(yù)擴(kuò)容治療圍手術(shù)期急性失血性休克中的療效觀察[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2009，15(6):61-63.

[11]王旭生.用參附注射液及大黃搶救重度失血性休克60例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4(9):805-806.

[12]符為民，余江毅.參附注射液治療厥脫臨床驗(yàn)證小結(jié)[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，1998，7(1):23.

[13]楊欣悅.微量泵靜注參附注射液治療多巴胺依賴(lài)低血壓療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2005，5(16):3031-3032.

[14]王曉玲.參附注射液拮抗多巴胺依賴(lài)32例觀察[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2005，12(04A):858.

[15]曹俊.參附注射液用于心血管系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)刊，2005，40(1):32-33.

[16]唐子人，李春盛.參附注射液對(duì)低血容量休克血流動(dòng)力學(xué)及氧輸送的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2005，21(10):1954-1957.

[17]張仲林.參附注射液的臨床應(yīng)用與藥理作用研究[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2008，18(3):454-457.

[18]史偉，張良登，宋玉明，等.參附注射液在腦血管疾病方面的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2009，16(z1):109-111.

[19]唐基諄.參附注射液的外科應(yīng)用概況[J].中華現(xiàn)代外科學(xué)雜志，2006，3(2):136-138.

[20]張國(guó)梅，鄭有順，王尉，等.流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定參附注射液對(duì)嗎啡依賴(lài)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，21(7):512-513.

[21]張金生.參附注射液治療血管性癡呆臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2003，12(4):334-335.

[22]朱浩.心律失常中醫(yī)證治研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2008(6):828-829+880.

[23]于白莉，秦曉華.參附注射液在院前急救中治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的應(yīng)用[J].中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2005，3(20):1869-1870.

[24]邱澤亮，葉一萍，張寧，等.參附注射液對(duì)嚴(yán)重膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的前瞻性研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(2):363-366.

[25]鄭孝清.999參附注射液治療小兒病毒性心肌炎臨床評(píng)估[J].遼寧中醫(yī)雜志，2001，28(12):734-735.

[26]徐盈，陳必勤，鐘玲，等.中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒性休克早期復(fù)蘇的干預(yù)研究.[J]衛(wèi)生軟科學(xué)，2012，26(6):578-580.

[27]謝健.參附注射液對(duì)缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2006，35(22):2099-2100.