食藥用菌保健金字塔模型對增進人類福祉的作用（六）

張樹庭 Solomon P. Wasser

（1.國際蕈菌生物技術服務中心，香港中文大學生物系，香港；2. 國際生物多樣性與真菌生物技術中心，海法大學自然科學院進化研究所進化與環境生物學系，以色列，海法；烏克蘭國家科學院國家科學院霍洛德內植物研究所，烏克蘭，基輔）

食藥用菌保健金字塔模型對增進人類福祉的作用（六）

張樹庭1Solomon P. Wasser2

（1.國際蕈菌生物技術服務中心，香港中文大學生物系，香港；2. 國際生物多樣性與真菌生物技術中心，海法大學自然科學院進化研究所進化與環境生物學系，以色列，海法；烏克蘭國家科學院國家科學院霍洛德內植物研究所，烏克蘭，基輔）

8 蕈菌作為藥品

迄今，藥用蕈菌的已知的藥用功能共有126種，包括抗腫瘤，免疫協調，抗氧化，清除自由基，預防心血管疾病，抗高膽固醇，抗病毒，抗細菌，抗寄生蟲，抗真菌，解毒，護肝和抗糖尿病等[14,88,89]。

根據當前對植物性產品的分類，藥用蕈菌可以作為植物性藥物或真正的藥品使用。植物性藥物產品主要是指用于治療疾病的一些復雜的提取物。關于這類產品的新的管理辦法已經于2004年出臺(http://www.fda.gov/cder/Guidance/4592fnl.htm)[60]。對植物性藥物的安全性和有效性的評估辦法與傳統藥品一致，但由于人類對它們的安全使用已有一段相當長的歷史，所以其評估的進程可以加快。植物性藥物具有非常獨特但尚未被完全開發的特性，它的生產和傳統藥物一樣，是在嚴格的管制條件下進行的[90～91]。

藥物可以分為處方藥或非處方藥。這些產品要求通過最嚴格的測試，包括三個不同階段的臨床試驗，以確保其安全性和有效性，同時要通過美國食品和藥物管理局（FDA）的嚴格審查。早期的大多數醫藥產品都是植物性的，現今至少有25％的藥品是以植物提取物為基本成分[92]。只有分離自植物，并符合合成藥品的嚴格要求的純化合物，才能稱為傳統藥物[93]。

蕈菌化合物，特別是多糖，可以預防腫瘤的發生，體現在它具有對抗各種腫瘤的活性，并可防止腫瘤轉移。多糖的這種活性作用在和化療結合使用時，特別有效。多糖的抗腫瘤作用需要完整的T細胞；其活性是通過介導胸腺依賴性免疫機制實現的。它們通過激活巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞和化學信使（細胞因子，如白細胞介素、干擾素和集落刺激因子）等來觸發互補和應急反應。此外，蕈菌多糖也可被視為多細胞因子誘導劑，能夠誘導各種免疫調節細胞因子和細胞受體的基因表達[46～47,94～97]。

近十年來，關于蕈菌化合物在不同臨床條件下作用的分子機制研究在科學界引起了廣泛關注。幾種蕈菌化合物，如蛋白質、多糖、脂多糖和糖蛋白等，是對免疫系統具有顯著影響的分子。它們可以恢復和增強機體免疫效應細胞的免疫反應，但對腫瘤細胞沒有直接的細胞毒性作用[98]。

從其他不太知名但很有應用前景的蕈菌種類中提取的多糖，其體內、體外實驗都顯示了它們在治療癌癥方面具有的積極效應。這些蕈菌種類包括姬松茸、桑黃、灰樹花、銀耳、蟹味菇（斑玉蕈）、金針菇等。一類新的抗腫瘤蕈菌藥物被稱為生物反應調節劑（BRMs），它和外科手術、化療和放射性療法一樣，已成為一種新的癌癥治療方法[14,46,47,98]。

從30多種藥用蕈菌中分離出來的免疫營養物質在動物實驗中都表現出了抗腫瘤活性。然而，只有少數幾種已通過人體測試，分別為β-D葡聚糖或β-D葡聚糖與蛋白質的聚合物。此外，與游離的葡聚糖相比，后者表現出更大的免疫增強活性。有大量的臨床研究證明，香菇、灰樹花、裂褶菌、靈芝、粗毛栓菌、樺褐孔菌、桑黃、金針菇和蟲草等對癌細胞有抑制效果。蕈菌的免疫營養物質主要是通過提高機體免疫功能來發揮作用的，這個過程包括激活樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T細胞和巨噬細胞，促使其產生細胞激素。一些藥用蕈菌的產物，主要是多糖，特別是β-葡聚糖，已經開發應用于臨床和商業用途。其中包括：提取自云芝的云芝多糖（PSK）和多糖肽（PSP）；從香菇中提取的香菇多糖；分離自裂褶菌的裂褶菌多糖（sonifilan或SPG）；從樺褐孔菌提取的白樺茸濃縮液；提取自灰樹花的D-組分（舞茸地復仙）；靈芝多糖（GLPS）；活性的己糖相關化合物（AHCC）等[14,46,47]。

其他常用于醫學治療的蕈菌化合物為次生代謝產物，如凝集素、萜類、生物堿、抗生素和金屬螯合劑，它們也有重要的機體免疫調節功能。藥用蕈菌還含有一些酶，如漆酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖氧化酶、過氧化物酶。已有證據表明，這些酶對抗癌、防止氧化和抑制癌細胞生長均具有重要作用[46,99]。

據記載，真菌產生大量的具有生物活性的化合物，不僅刺激免疫系統，而且還可以通過干擾特異性細胞來調節特定的傳導通路反應。例如，由雙孢蘑菇、香菇、硬柄小皮傘和桑黃產生的咖啡酸苯乙酯（CAPE），能抑制脫氧核糖核酸與核轉錄因子（NF-kB）結合，這一作用有望用于人類乳腺癌細胞系MCF-7的抑制。另有報道稱，木蹄層孔菌的甲醇提取物可通過降低核轉錄因子（NF-kB）與DNA的結合，而抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和環氧合酶（COX）的表達。一種從革耳屬新種中分離提取的復合物——Panepoxydone，在香菇中也有發現，可通過抑制因子（IKBa）的磷酸化干擾核轉錄因子（NF-kB）介導的信號傳遞。這些報告表明一個事實，這些物質可以在癌癥治療中用作惡性細胞的分子靶標，由于其低分子量的特性，有助于它們透過細胞膜作用于靶位點。這些物質也被列為低分子量化合物，其中包括凝集素、內酯、萜類、生物堿、抗生素和金屬螯合劑等。許多真菌物種已被報道可產生多種代謝產物，通過調節不同的細胞內途徑，在癌癥治療中發揮重要作用[99～102]。

從藥用蕈菌中獲得的免疫調節和抗癌藥物——多糖（如香菇多糖、裂褶菌多糖和云芝多糖等），因其具高分子量化合物的特性，發展受到了一定的限制。所有的食藥用蕈菌多糖分子量都在100 000～500 000道爾頓（Da）。這些化合物是不能合成的，因此，其產品只能從子實體、發酵菌絲體或培養液中提取。這使得市場價格一路走高。現今，科學研究應集中于提取自藥用蕈菌的低分子量化合物的有益藥用效果方面，即低分子量的次生代謝產物的定向位化過程，如細胞凋亡、血管再生、細胞轉移、細胞周期調控和信號轉導通路等[40]。西方制藥公司更感興趣的是那些受市場歡迎的相對容易合成的化合物。

從歷史上看，大部分新的藥物都是利用天然產物（即次生代謝產物）生產的。到1990年止，80％的藥物是源于天然產品及其衍生產物。藥用蕈菌是生產醫藥制品的公共資源。“拳頭產品”，如抗生素（青霉素、四環素和紅霉素），抗寄生蟲藥（阿維菌素），抗瘧疾藥物（奎寧、青蒿素），血脂控制劑（洛伐他汀及其類似物），器官移植免疫抑制劑（環孢素，雷帕霉素）和抗癌藥物（紫杉醇，阿霉素）等，是醫學界的革命性藥物產品[103]，其中許多都是利用真菌中的活性成分制成。

Hahn和Weinberg[104]設計了一張惡性腫瘤作用途徑的線路圖譜（subway map）（圖4），詳細描述了穩態機制中的正常細胞增殖是如何經遺傳變異成為癌細胞并不斷擴散的過程。隨著人類遺傳學和分子細胞生物學的推進，一些惡變過程所必需的細胞表型已被鑒定出來。特定的行為具有特定的分子途徑（作用線路）。雖然癌細胞之間的連接線路和作用方式需要作進一步的調查研究（因此很多線路正在建立當中），但是已經可以得到一張相當明了的癌細胞分子線路草圖。隨著對這些路線描述及其相互聯系的不斷改進，分子靶向治療方法將得到發展，這也有利于腫瘤學領域的進步。

現代醫藥在預防癌癥方面的趨勢，包括以下幾方面：

（1）癌細胞生長抑制劑（如赫賽汀、愛必妥、特羅凱等藥物）。它們可以阻止癌細胞與臨界蛋白的連接；而一旦這種連接建立，則將有助于癌細胞的擴散和生長。

（2）激素受體阻滯劑（如他莫西芬）。通過綁定某些癌細胞中過度表達的雌性激素受體，防止細胞分離。

（3）胞內信號轉導阻斷劑。這些藥物阻斷了各種生長發育調節酶之間的通訊轉導。

（4）血管生成抑制劑。如阿瓦斯汀，是抑制癌細胞周圍新生血管形成的第一藥物[105]。

目前被用于人體的癌癥藥物約860種。這個數字是治療心臟病和中風的試驗性藥物的兩倍多，是艾滋病及其他傳染性疾病藥物的近兩倍，也是治療老年癡呆癥及其他神經系統疾病藥物的近兩倍[106]。據艾美仕市場研究公司（IMS Health，美國健康醫療信息提供商）的市場調查數據，癌癥藥物的銷量居2006年世界藥品銷量第一位，居2008年美國藥品銷量首位。現今，各醫藥公司都看到了癌癥藥物的前景。例如，全球最大的醫藥企業美國輝瑞制藥有限公司（Pfizer），以前主要傾力于心血管疾病醫藥領域，如知名的降膽固醇藥劑立普妥[107]，降血壓丸劑活絡喜[106]。近來，該公司聘請了約1 000名研究人員，開啟了癌癥藥物領域的全面研發之路，而這一領域曾經是被這個公司所忽略的。該公司已經相應地縮減了心血管醫藥方面的研究，而將癌癥藥物研究列為其六大重點領域之一。該公司將其研發預算的20％左右（逾70億美元）用于癌癥藥物的開發，目前已有22～100種抗癌藥品處于測試階段[106]。

圖4 癌細胞作用圖譜

藥用蕈菌的研究的進步必須包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學和系統藥理學。用以確定藥用蕈菌的藥用效果的分子機制研究，須在上述現代方法的新近成果之上開展。

另一個醫藥制劑的重要來源可以從藥用蕈菌的次生代謝產物中獲得。這些物質可以分為五類主要的代謝來源[99]：①氨基酸衍生物途徑；②莽草酸途徑，用作生物合成芳香族氨基酸的原料；③由乙酰輔酶A生產的丙二酸途徑；④由乙酰輔酶A生產的甲羥戊酸途徑，具有合成甾醇類的初級代謝功能；⑤多糖和肽多糖。聚酮化合物及甲戊二羥酸途徑常常被忽略，它們也能產生較多的化合物類型。

我們應該盡一切努力從藥用蕈菌的低分子量次生代謝產物中獲得抗癌藥物的新來源，以抑制或觸發特定反應，如核轉錄因子（NF-kB）的激活或抑制物，蛋白的抑制物，特別是酪氨酸激酶、芳香酶和硫酸酯酶、基質金屬蛋白酶、環加氧酶、DNA拓撲異構酶和DNA聚合酶的抑制物，以及抗血管生成物質等[99～102]。

真菌中的低分子量化合物，如咖啡酸苯乙酯（CAPE）、蟲草素等，對核轉錄因子（NF-kB）有直接的抑制作用。例如，提取自桑黃和硬柄小皮傘的CAPE，對腫瘤細胞具有明確的毒性，對核轉錄因子（NF-kB）具有抑制作用，可用于治療癌癥，特別是用于乳腺癌藥物的制備[102]。