p N3胃癌的預后分析

趙大鵬 徐惠綿 徐 巖 朱 志 呂元軍 李 濤

中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤外科，遼寧沈陽 110000

UICC自1966年制定TNM分期方案以來，已有接近50年的歷史，1997年的第5版開始將淋巴結轉移個數作為分級的標準，至2009年第7版分期方案公布，N分期的淋巴結轉移個數標準也進行了顯著的修改，且僅將M1列為Ⅳ期，新版分期方案對患者預后的預測價值的研究結論普遍一致，即能更加準確地評估預后。2009年的第七版UICC胃癌指南將術后區域淋巴結轉移大于6個定義為pN3，并分期上除了M1定義為Ⅳ期、T1N3M0定義為ⅡB期外，其余pN3病例均歸于Ⅲ期，其中又根據T分期不同分為ⅢA、ⅢB、ⅢC，本組患者的預后普遍不良，本研究的目的是分析pN3胃癌術后患者的預后，哪些臨床病理因素可以進一步指導預后的估計。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1980～2005年在中國醫科大學附屬第一醫院胃腸腫瘤外科實施胃癌手術的患者共3226例，選取成功行D2+、R0手術、術后病理證實為胃腺癌、且術后檢取淋巴結≥15枚、根據第7版UICC定義pN3（轉移淋巴結≥7）、pT任意N3M0病例共394例，臨床病例資料及隨訪資料齊全。

1.2 手術標準

（1）根據腫瘤位置及肉眼大體類型決定進行部分胃切除或全胃切除手術；（2）D2標準，根據JGCA2010年第3版胃癌處理規約對淋巴結分組定義及對D2淋巴結清掃范圍要求，全胃（1~7，8a，9，10，11p，11d，12a），近端胃（1，2，3a，4sa，4sb，7，8a，9，11p）， 遠 端 胃 （1，3，4sb，4d，5，6，7，8a，9，11p，12a）。

表1 影響pN3患者生存期的單因素分析

表2 多因素分析結果

1.3 隨訪

采用電話、書信方式隨訪，末次隨訪日期為2010年12月31日，隨訪時間60～360個月，隨訪期間死于非胃癌復發及轉移引起的其他疾病者、至隨訪截止仍存活者列為截尾數據，截尾數據比例為11.6%。

1.4 統計分析

數據分析采用IBM SPSSStatistics 19.0，5年生存率計算采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗。預后因素如下：（1）年齡（＜60 歲，≥60 歲）；（2）性別（男，女）；（3）腫瘤部位（上部癌，中下部癌，彌漫型）；（4）腫瘤大小（＜5 cm，≥5 cm）；（5）胃切除方式（部分胃切除，全胃切除）；（6）腫瘤大體類型（Borrmann 分型）；（7）組織學類型（分化良好，分化不良）；（8）侵犯深度（未侵及漿膜層，侵及漿膜層）；（9）淋巴結送檢數目（＜30，≥30）；（10）淋巴結轉移數目（7~15，15+）；（11）淋巴結轉移度（＜0.33，0.33~0.67，＞0.67）。

多因素分析在單因素分析有顯著性差異的因素中進行，采用COX風險回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

394例患者的年齡23～83歲，平均55歲，男、女比例為2.4∶1，總的5年生存率為29%，淋巴結清掃數目15～119個，平均26.8個，淋巴結轉移數目7～118個，平均14.2個。

單因素分析顯示腫瘤部位、胃切除方式、侵犯深度、淋巴結送檢數目、淋巴結轉移數目、淋巴結轉移度在Logrank檢驗下對患者生存期的影響差異有統計學意義 （P＜0.05），見表 1。

多因素分析在單因素分析有統計學意義的變量基礎上進行，胃切除方式和侵犯深度是影響預后的獨立影響因素，P<0.001，見表2。在不包含侵犯深度變量的統計中，淋巴結送檢數目、淋巴結轉移個數及淋巴結轉移度均顯示為影響預后的獨立影響因子；在不包含胃切除方式的統計中，侵犯深度是影響預后的唯一獨立影響因子。

3 討論

新版UICC對pN分期的定義有顯著的修改，由原來的 pN1（1~6）、pN2（7~15）、pN3（16+）改為 pN1（1~2）、pN2（3~6）、pN3（7+），pN3 亞組與 pT4 亞組中除外 pT1N3M0 與pT4aN0M0被定義為ⅡB期外，均為Ⅲ期。文獻報道接受R0手術的Ⅲ期胃癌的術后5年生存率為38.7%[1]，新版pN3亞組的單獨預后分析尚無報道，本研究發現pN3胃癌術后患者的預后較差，總的5年生存率為29%，低于總體Ⅲ期患者預后，全胃切除及侵及漿膜組預后明顯不良。

本研究中彌漫型胃癌、近端胃癌行全胃切除比例高，彌漫型胃癌行全胃切除比例為92%，近端胃癌行全胃切除比例為84%，全胃切除后預后明顯不佳的根本原因是由于彌漫型胃癌及近端胃癌本身的生物學行為造成的。1964年張蔭昌等根據胃癌的生物學特性將胃癌的生長方式分為：團塊狀生長（massive growth type）、巢 狀生長 （nest growth type）和彌漫生長（diffuse growth type），各種生長方式顯示為細胞的分化程度的差別，如團塊狀生長腫瘤，細胞間關聯較緊密，多為高分化性腫瘤，而彌漫生長腫瘤，組織間關聯松散，呈單細胞化生長傾向多為低分化腫瘤，而且很明顯傾向彌散性生長的腫瘤較傾向于團塊生長的胃癌更易發生血行及淋巴轉移，彌漫型胃癌在手術中為了達到R0切除，多數選擇全胃切除術式。上部胃癌預后差究其原因有如下共識[2-3]：包括胃上部癌相關癥狀出現晚，且無特異性；胃上部癌有比較高的腹主動脈旁淋巴結轉移率；胃上部癌有較強的向近側浸潤的傾向；此外還包括特殊的解剖結構，胃上部癌容易侵犯食管，有食管侵犯的胃上部癌具有癌腫大、浸潤深以及淋巴結轉移多的特點，胃上部癌切除后切緣癌殘留率明顯高于胃中下部癌[4]。另外，全胃切除術后并發癥發生率高及術后營養不良也是導致預后差的重要因素。

漿膜層受侵犯預后差，在本研究中pN3亞組中同樣顯示出明顯的差異，腫瘤侵犯漿膜層后，腹膜腔內的散落癌細胞，形成亞臨床的轉移灶或腹膜微轉移，造成術后的腹腔復發、轉移，影響預后。

淋巴結清掃數目、淋巴結轉移個數及淋巴結轉移度在本研究的單因素分析中顯示為影響預后的影響因子。對于增加清掃淋巴結數目能夠改善預后的原因，目前較為公認的結論是微轉移理論[5]。常規HE染色對于淋巴結內微小轉移灶有時難以發現，pN3胃癌的HE染色轉移陰性淋巴結發生微轉移的概率較高，清掃淋巴結數目增加，常規HE染色轉移陰性淋巴結比例增加的同時，可能含有微轉移灶的淋巴結也同樣增加，減少了含有微轉移淋巴結殘留的機會，從而能夠改善預后[6]，但應該避免由于過多清掃淋巴結造成的手術時間過長、術后并發癥增加；淋巴結轉移度（MLR），即陽性淋巴結概率，反映了所有送檢淋巴結中HE染色轉移陽性淋巴結的比例，與N分期中淋巴結轉移個數（N3a 7~15、N3b>15）相似，同樣能夠評估預后，可以作為 N分期的補充參考，有助于克服AJCC/UICC分期系統可能出現的偏倚，眾多研究都得出相似結論[7-8]。

綜上所述，pN3亞組胃癌預后較差，5年生存率低于總體Ⅲ期胃癌；侵犯漿膜及全胃切除者預后明顯不良，全胃切除應作為TNM分期以外評估不良預后的重要指標，此組患者術后應給予更加積極的輔助治療及隨訪措施；對于預計N分期為cN3的患者，手術中也應盡量多清掃淋巴結，以改善預后；淋巴結轉移度與淋巴結轉移數目一樣可以作為評估pN3胃癌預后的指標；本研究為回顧性，某些結論尚需前瞻性隨機對照研究進一步驗證。

[1]徐巖，孫哲，王振寧，等.Ⅲ期胃癌患者的臨床病理特征及預后分析[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（2）：125-128.

[2]Piso P，Werner U，Lang H，et al.Proximal versus distal gastric carcinoma-what are the differences[J].Annals of Surgical Oncology，2010，7（7）：520-525.

[3]劉翔宇，梁寒，鄧靖宇，等.不同部位胃癌患者根治術后臨床病理特點及預后分析[J].中華胃腸外科雜志，2010，13（3）：181-184.

[4]劉崢嶸，張靜，魯翀，等.胃上部癌與胃下部癌臨床病理特點及預后的對比分析[J].中國普通外科雜志，2008，17（4）：299-302.

[5]Lee E，Chae Y，Kim I，et al.Prognostic relevance of immunohistochemically detected lymph node micrometastasis in patients with gastric carcinoma[J].Cancer，2009，94（11）：2867-2873.

[6]宋鵬，吳蕾.胃癌的淋巴結轉移與清掃研究進展[J].中國普外基礎與臨床雜志，2012，19（1）：116-121.

[7]Junuk K，Jae H，Woo J，et al.Predictors of long-term survival in pN3 gastric cancer patients[J].Journal of Surgical Oncology，2009，88（9）：13.

[8]劉曉文，王亞農，朱蕙燕，等.淋巴結轉移陽性比率在預測T3期胃癌患者預后中的價值[J].中國癌癥雜志，2009，19（5）：371-376.