多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的Meta分析

王 平 陳永法

多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的Meta分析

王 平 陳永法

目的對三周多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的有效性和安全性進行薈萃分析，以期更有效地指導臨床用藥。方法采用Cochrane協作網提供的專用軟件RevMan5.0對各納入研究進行Meta分析。結果與結論三周多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF方案）對晚期胃癌的近期療效總體優于其他臨床常用化療方案（RR 1.30,95% CI 1.11-1.51），然而，Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的發生情況總體顯著高于其他對照組（RR 1.54,95% CI 1.15-2.07），Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐的發生情況總體則與其他對照組無差別（RR 1.00,95% CI 0.80-1.26）。

多西他賽；DCF；晚期胃癌；Meta分析

胃癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一。2008年，全世界約有99萬新發胃癌患者，占所有新發腫瘤8%，僅次于肺癌、乳腺癌、結腸癌。2008年胃癌導致74萬人死亡，使胃癌成為男性癌癥相關死亡的第3大原因、女性的第5大原因[1]。在我國，每年新發胃癌病例約40萬例。晚期胃癌（Advanced gastric cancer,AGC）的主要治療手段為藥物治療即化療，與最佳支持治療(BSC)相比，化療可以緩解患者臨床癥狀，提高生存質量，控制腫瘤生長和延長患者的生存時間，從而起到姑息性治療的作用。目前單藥化療、兩藥及三藥聯合化療以及與靶向治療的聯合治療構成了晚期胃癌一線藥物治療的主要治療手段。

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞所必需的微管網絡而起到抗腫瘤作用。順鉑是治療晚期胃癌的基礎藥物之一，屬于細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制過程，并損傷其細胞膜上結構，有較強的廣譜抗癌作用。5-氟尿嘧啶（5-Fu）于20世紀60年代就開始應用于胃癌化療，它可以抑制胸腺嘧啶合成酶而抑制腫瘤細胞DNA的合成，四氫葉酸與5-Fu聯合給藥可以加強5-Fu與胸腺嘧啶合成酶的結合，而增強5-Fu的作用。一項隨機多中心Ⅲ期臨床研究（V325）顯示了每三周給予多西他賽、順鉑、5-Fu（DCF方案）治療初治晚期胃癌患者的有效性，根據此項研究結果，2006年美國食品藥品管理局（FDA）批準DCF方案用于治療以前未經化療的晚期胃癌。本文將對多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶臨床研究的質量進行嚴格評價、分析的基礎上，對其治療晚期胃癌的近期臨床療效進行薈萃分析，以期更有效地指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索以“多西他賽+晚期胃癌”或“多西紫杉醇+晚期胃癌”或“多烯紫杉醇+晚期胃癌”或“DCF+晚期胃癌”為題名關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫、萬方數據醫藥信息鏡像系統中的臨床研究文獻。同時，以“Docetaxel + clinical trial + gastric cancer”為題名關鍵詞檢索Web of Science數據庫和Google學術搜索，截止時期2012年09月30日。

1.2 篩選標準納入標準：隨機對照試驗；研究對象均經病理組織學確診為晚期胃癌，具有可測量或評估病灶；干預措施為：三周多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯合化療，至少完成2個周期；有詳細的近期療效（有效率）和不良反應資料，判定標準分別為RECIST（2000）標準和WHO抗癌藥物急與亞急性分級標準[2]。排除標準：無對照組的觀察性研究和重復文獻。

1.3 數據提取由兩名作者獨立閱讀檢索到的相關文獻，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，最后交叉核對，意見不一致時通過討論解決。

1.4 研究特征和質量評價對于各納入研究的文獻，記錄的基本特征有設計方法、研究對象情況、治療方法、結果的測量指標等。采用Jadad量表[3]對納入的隨機對照試驗進行質量評價，具體評價項目有隨機、盲法、退出或失訪：合理的隨機方法=2分，只描述為隨機=1分，未描述=0分；合理的盲法=2分，只說明為盲法=1分，未說明=0分；有描述退出或失訪=1分，未描述=0分。計分為1～5分，得分不低于2分即為高質量。

1.5 統計學方法采用Cochrane協作網提供的專用軟件RevMan5.0進行Meta分析。通過卡方檢驗各研究間的異質性，若P＞0.1，表明各研究間無異質性；同時用I2評估異質性大小，25%～75%為中度異質性。若研究間無異質性，則采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型。同時從試驗質量、對照組一致等方面進行亞組分析以探討產生異質性的原因。

2 結果分析

2.1 納入研究的情況通過閱讀題目、摘要和全文，最終納入10篇文獻11項研究，共有1092位晚期胃癌患者。具體篩選流程如圖1所示。納入研究的基本特征包括研究設計、研究對象、治療方法、結果測量指標，詳情見表1。近期療效根據WHO的實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR計算客觀有效率（RR）。安全性的測量指標則選擇嚴重不良反應：Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少和Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 各納入研究的基本特征

ECF：表柔比星50mg/m2，d1；順鉑60mg/m2，d1；5-Fu200mg/m2d1-21；21d為1周期Arnaud 2007[5]RCT 平均年齡（歲）：60；75%男性；初治DCF：多西他賽85mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1；5-Fu300mg/m2，d1-14；21d為1周期vs DC：多西他賽85mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1；21d為1周期馬磊2007[6]RCT 平均年齡（歲）：53；78%男性；初治DCF：多西他賽75mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1；5-Fu750mg/m2，d1-5；21d為1周期vs DLF：多西他賽45mg/m2，d1；醛氫葉酸200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1；5-Fu600mg/m2，d1-2；14d重復，28d為1周期李文2008[7]RCT 平均年齡（歲）：55.6；66%男性；初治DCF：多西他賽75mg/m2，d1；順鉑20mg/m2，d1-5；亞葉酸鈣200mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期vs ECF：表柔比星35mg/m2；順鉑40mg/m2；亞葉酸鈣250mg/m2，5-Fu425mg/m2；7d重復高輝2010[8]RCT 平均年齡（歲）：62；77%男性；初治DCF：多西他賽60mg/m2，d1；順鉑25mg/m2，d1-3；亞葉酸鈣200mg/m2，d1-2；5-Fu1000mg/(m2·46h)；21d為1周期vs ECF：表柔比星50mg/m2；順鉑25mg/m2，d1-3；亞葉酸鈣200mg/m2，d1-2；5-Fu1000mg/(m2·46h)；21d為1周期劉麗琴2010[9]RCT 平均年齡（歲）：未說明；初治及復治DCF：多西他賽40mg/m2，d1、d8；順鉑20mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期vs TCF：紫杉醇85mg/m2，d1、d8；順鉑20mg/m2，d1-5；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期韓國花2011[10]RCT 平均年齡（歲）：48.5；50%男性；初治及復治DCF：多西他賽75mg/m2，d1；順鉑25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期vs FOLFOX4：奧沙利鉑85mg/m2，d1；亞葉酸鈣200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1-2；5-Fu600mg/m2，d1-2；14d重復，28d為1周期駱梅青2011[11]RCT 平均年齡（歲）：59.4；64%男性；初治及復治DCF：多西他賽75mg/m2，d1；順鉑25mg/m2，d1-3；亞葉酸鈣200mg/m2，5-Fu500mg/m2，d1；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期vs DF：多西他賽75mg/m2，d1；亞葉酸鈣200mg/ m2，5-Fu500mg/m2，d1；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期白璐2012[12]RCT 平均年齡（歲）：57.3；53%男性；初治及復治DCF：多西他賽75mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1；5-Fu，d1-5；21d為1周期vs FOLFOX6：奧沙利鉑80-100mg/m2，d1；亞葉酸鈣200mg/m2，5-Fu400mg/m2，d1-2；5-Fu 2400-3000mg/ (m2·46h)；14d重復，28d為1周期劉明月2012[13]RCT 平均年齡（歲）：52.7；61%男性；初治DCF：多西他賽60mg/m2，d1；順鉑25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期vs ICF：伊立替康60mg/m2，d1、d8；順鉑25mg/m2，d1-3；5-Fu500mg/m2，d1-5；21d為1周期客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐客觀有效率；Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少；Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐3 2 3 5 2 2 2 2 2

2.2 多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌近期療效的Meta分析本研究納入11項研究，對照組涉及到的有ECF、CF、DC、DLF、TCF、FOLFOX4、DF、FOLFOX6、ICF共9種臨床常用的晚期胃癌化療方案，化療周期均不低于2個周期。因Chi2=8.71，df=10，P=0.56＞0.1，表明各研究間無異質性，故采用固定效應模型對納入研究的近期療效進行Meta分析，并以對照組的異同進行亞組分析。結果顯示多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF方案）對晚期胃癌的近期療效總體優于其他臨床常用化療方案（RR 1.30，95% CI 1.11-1.51），且P＜0.05，說明此種療效差異有統計學意義，詳見圖2。

圖2 多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌近期療效的Meta分析

2.3 多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌安全性的Meta分析納入11項研究均描述了詳細的不良反應資料。關于Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的研究結果，因Chi2=24.49，df=10，P=0.001＜0.1，I2=66%，表明各研究間存在中度異質性，故采用隨機效應模型對納入研究的Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少發生情況進行Meta分析，并以對照組的異同進行亞組分析。結果顯示多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF方案）治療晚期胃癌時，Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的發生情況總體顯著（P＜0.05）高于其他對照組（RR 1.54，95% CI 1.15-2.07），見圖3。關于Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐的研究結果，因Chi2=8.71，df=10，P=0.56＞0.1，表明各研究間無異質性，故采用固定效應模型對納入研究的Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐發生情況進行Meta分析，并以對照組的異同進行亞組分析。結果顯示多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF方案）治療晚期胃癌時，Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐的發生情況總體與其他對照組無差別（RR 1.00，95% CI 0.80-1.26），見圖4。

2.4 敏感性分析由于不同的Meta分析所選擇的研究標準不同，使得Meta分析結果所基于的前提條件也不全相同，為了考察這些前提條件的變化對Meta分析結果穩定性的影響程度，需要進行敏感性分析。本文將采用不同的統計模型、排除一些研究等策略對研究結果進行敏感性分析，結果無顯著性變化，即顯示這兩項前提條件的變化不影響Meta分析結果的穩定性，見表2。

表2 敏感性分析

圖3 多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少發生情況Meta分析

圖4 多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐發生情況Meta分析

3 討論

本研究結果顯示三周多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（DCF方案）對晚期胃癌的近期療效總體優于其他臨床常用化療方案（RR 1.30，95% CI 1.11-1.51），對照組的化療方案有順鉑聯合5-氟尿嘧啶、多西他賽聯合順鉑、多西他賽聯合5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶、表柔比星聯合順鉑和5-氟尿嘧啶、紫杉醇聯合順鉑和5-氟尿嘧啶、伊立替康聯合順鉑和5-氟尿嘧啶。然而DCF方案在顯示其有效性的同時也暴露其嚴重不良反應，Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少的發生情況總體顯著高于其他對照組（RR 1.54，95% CI 1.15-2.07），Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐的發生情況總體則與其他對照組無差別（RR 1.00，95% CI 0.80-1.26）。

20世紀90年代，表柔比星聯合順鉑和5-氟尿嘧啶（ECF方案）曾是晚期胃癌化療的金標準[14]，但隨著一些新的化療藥物在各種腫瘤中的應用，其地位逐漸降低。目前該方案雖不再是晚期胃癌化療的金標準，但仍是歐洲及美國晚期胃癌患者常用的推薦方案之一。本研究將DCF方案與ECF方案進行亞組分析，結果顯示DCF方案對晚期胃癌的近期療效總體高于ECF方案（RR 1.47，95% CI 1.10-1.98），但前者的毒副作用較大，特別是Ⅲ-Ⅳ級白細胞減少。

本研究也存在諸多局限性：各納入研究總體質量一般，多為2或3分；各納入研究基線水平不一致且多采用不同的對照藥、樣本例數較少；隨機對照采用盲法的文獻數僅為1篇，未作盲法要求，因此很難排除心理因素對治療結果的干預和影響。這些因素都可能導致不同的臨床結果，使得各研究間存在一定的臨床異質性，可能影響Meta分析的強度和結論的外推性。為了更好的證實多西他賽聯合順鉑、5-氟尿嘧啶對晚期胃癌的臨床療效，需要更多大樣本量、采用正確的隨機方法、分組隱匿、盲法的研究設計，并進行長期隨訪的隨機對照試驗以增加證據的可信性。

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發改委調降20類化學藥品價格 正研究調整中成藥價格

國家發展改革委日前發出通知，決定從2013年2月1日起調整呼吸、解熱鎮痛和專科特殊用藥等藥品的最高零售限價，共涉及20類藥品，400多個品種，700多個代表劑型規格，平均降價幅度為15%，其中高價藥品平均降價幅度已達到20%。

據國家發展改革委有關負責人介紹，本批調價的化學藥品，與2011至今已分四批調整的抗生素、循環、神經、激素、消化、抗腫瘤、免疫和血液等8類藥品，屬于同一輪次調價品種，大部分屬于臨床常用藥物。國家降低這些藥品的價格，可以有效減輕患者的負擔。此次國家在降低高價藥品價格、減輕群眾用藥負擔的同時，也注重加強了對低價藥品的價格扶持。特別是對臨床短缺的低價藥品，國家發展改革委在開展成本價格調查、專家評審和廣泛聽取有關方面意見的基礎上適當提高了低價藥品的價格，以鼓勵低價藥品的生產供應，從而滿足臨床需要。

調整后，本輪對化學藥品價格的調整已全部完成。在2013年我國將對中成藥的價格進行調整，其調整方法和化學藥品價格調整方法大致保持一致，但也會考慮到中成藥主要是以中藥材作為主要的原材料進行生產的，在調整過程中涉及到中藥材、部分原材料在過去幾年價格上漲比較快這一個問題，調整中成藥的價格也會有升有降。相關部門在調整中成藥價格時將考慮中成藥的特點。（寒露）

Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil as First-line Therapy for Advanced Gastric Cancer:A Meta-analysis

Wang Ping Chen Yongfa

ObjectiveExplore the efficacy and safety of 3-week docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared to other chemotherapy for advanced gastric cancer by using meta-analysis to more effectively guide clinical medication.MethodsMeta-analysis of included studies using software RevMan5.0 provided by Cochrane.Results and ConclusionThe pooled short-term effect of 3-week docetaxel and cisplatin plus fluorouracil for advanced gastric cancer was superior to other common chemotherapy (RR 1.30, 95% CI 1.11-1.51). However, DCF had more incidences of Ⅲ-Ⅳ grade leukopenia than control groups overall（RR 1.54,95% CI 1.15-2.07）and the same incidences of Ⅲ-Ⅳ grade nausea/vomiting as the control groups overall（RR 1.00, 95% CI 0.80-1.26）.

Docetaxel; DCF; Advanced gastric cancer; Meta-analysis

R735.2；R917

A

1673-5846（2013）01-0009-06

中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 211198

王平，女，碩士研究生，主要研究方向：藥物經濟學。E-mail：wp6934@126.com。

陳永法，教授，碩士生導師，研究方向：藥事法規、國際藥事法規、藥物經濟學。E-mail：cyf990@163.com。