濫用 靶向藥

余文岳

“我就奇怪了，怎么一個(gè)基因突變檢測(cè)為陽(yáng)性的肺癌患者，吃靶向藥沒(méi)有效果呢？”

廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍對(duì)《21CBR》記者回憶起一個(gè)故事：如果不是發(fā)現(xiàn)及時(shí)，一個(gè)叫做王軍的肺癌病人，可能會(huì)因?yàn)闄z測(cè)報(bào)告被掉包而誤服靶向藥，從而貽誤治療時(shí)機(jī)。

如果沒(méi)有基因突變，靶向藥物對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮作用的機(jī)會(huì)微乎其微。吳一龍打電話詢問(wèn)為王軍做基因檢測(cè)的第三方機(jī)構(gòu)，對(duì)方回應(yīng)：曾為該病人進(jìn)行的基因突變檢測(cè)結(jié)果是陰性。

吳一龍讓王軍在醫(yī)院重新做檢查，證明確實(shí)如此。“我們懷疑是不是中間出了問(wèn)題。因?yàn)闃颖就峭ㄟ^(guò)中間機(jī)構(gòu)（從醫(yī)院）送到檢測(cè)機(jī)構(gòu)的。”吳一龍攤開(kāi)兩手，“這簡(jiǎn)直就是拿生命開(kāi)玩笑。”

一位不愿具名的基因檢測(cè)公司員工，對(duì)《21CBR》記者證實(shí)了這種懷疑。“某些基因檢測(cè)公司做假報(bào)告，在醫(yī)生和靶向藥物銷售人員的影響下人為提高陽(yáng)性比例。更惡劣的是，有的根本沒(méi)有做檢測(cè)，數(shù)據(jù)完全是假的。”

基因檢測(cè)，只是靶向藥物治療的一個(gè)小環(huán)節(jié)，一個(gè)判斷病人是否適合用藥的準(zhǔn)入門檻。檢驗(yàn)顯示的陽(yáng)性比率越高，意味著被出售的靶向藥物越多。在《21CBR》記者的采訪中，類似的故事時(shí)有出現(xiàn)。

實(shí)際上，在抗癌市場(chǎng)上迅速壯大的靶向藥物，于中國(guó)的腫瘤治療史上發(fā)展了不到10年，在臨床應(yīng)用上至今仍存在諸多未知空間。對(duì)于缺乏臨床治療專業(yè)認(rèn)知的患者來(lái)說(shuō)，靶向藥物可能是“神藥”，又可能是徒耗金錢的無(wú)效藥，乃至變成“毒藥”——尤其當(dāng)商業(yè)的利益，或者技術(shù)的無(wú)知凌駕于醫(yī)療的道德操守上時(shí)。

檢測(cè)之亂

“你的化療方案有點(diǎn)過(guò)激了。你聽(tīng)說(shuō)過(guò)靶向藥物沒(méi)有？它只殺死癌細(xì)胞而不殺死正常細(xì)胞。如果再配合中藥調(diào)理，你會(huì)舒服很多。”在廣東某省級(jí)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，一個(gè)主任醫(yī)生對(duì)李芳這樣說(shuō)。

李芳是一位退休的職高老師，2011年11月被確診為非小細(xì)胞肺癌，腺癌，4期（晚期）。之前，她只能趴在茶幾上睡覺(jué)。腫瘤已經(jīng)壓迫了她的氣管，如果她稍微臥倒，就會(huì)感到窒息，無(wú)法透氣，不得不坐起來(lái)。

化療的副作用也在折磨這個(gè)不幸的肺癌患者。在做了2期化療后，她的頭發(fā)基本脫光，經(jīng)常性的嘔吐導(dǎo)致了食管反流。

李芳耐受不住，于是到這家中醫(yī)院尋求幫助。這個(gè)主任醫(yī)生給她推薦了易瑞沙，“你會(huì)發(fā)現(xiàn)這更管用，痛苦更少。”然而這位主任醫(yī)生沒(méi)有告之這種治療的必要前提：基因突變。

同樣的情形，在美國(guó)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理委員會(huì)（FDA）規(guī)定，醫(yī)生開(kāi)具靶向藥物處方前必須為患者做基因檢測(cè)，但在中國(guó)卻沒(méi)有強(qiáng)制、普遍的要求。

靶向藥物是根據(jù)“靶點(diǎn)”精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞的藥物，而這種靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞特有的、基因所決定的特征性位點(diǎn)。目前較為常用的肺癌靶向藥如易瑞沙和特羅凱，其靶點(diǎn)為EGFR（表皮生長(zhǎng)因子）。對(duì)于大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR突變，才能形成靶向藥物攻擊的“靶點(diǎn)”。

沒(méi)有做檢測(cè)的李芳不知道，她并沒(méi)有產(chǎn)生EGFR基因突變，卻認(rèn)為真正的曙光出現(xiàn)了。因?yàn)獒t(yī)生告知：“靶向藥物將是靈丹妙藥，即使無(wú)法消滅癌癥，也能更好地提高生活質(zhì)量。”李芳放棄了化療，轉(zhuǎn)而以靶向藥物加中藥調(diào)理去對(duì)抗癌魔。

李芳的病情發(fā)生了崩潰式的進(jìn)展。兩個(gè)月內(nèi)，她服用易瑞沙并沒(méi)有引起任何常見(jiàn)不良反應(yīng)，但是胸悶和咳嗽卻不斷加劇。靶向藥物沒(méi)有起到任何效果，卻耽誤了原本的化療療程，使得下一次化療跟上一次的間隔超過(guò)了50天的時(shí)間上限。她更失去了更多存活時(shí)間，2012年5月份去世了。

李芳的遭遇，是靶向藥物從“神藥”變成“毒藥”的典型案例。另外有些故事則相對(duì)幸運(yùn)。一位叫做小何的患者家屬告訴記者，他的母親很幸運(yùn)，盡管從未做過(guò)基因檢測(cè)，也吃了易瑞沙一年了，但她母親仍獲得了治療的效果。

“可能她屬于那些基因有突變的患者。”這位患者的主治醫(yī)生給出了解釋，但并不贊同不進(jìn)行檢測(cè)的行為。然而，在一些醫(yī)療并不發(fā)達(dá)的地區(qū)，有許多像小何母親這樣的病人——許多醫(yī)生甚至沒(méi)有檢測(cè)的意識(shí)或者沒(méi)條件去給病人做基因檢測(cè)。

這種矛盾有時(shí)激化了腫瘤治療的醫(yī)患關(guān)系。在北京曾經(jīng)發(fā)生過(guò)這樣的官司，某醫(yī)院為一名患者檢測(cè)出適合用某靶向藥物的結(jié)果，但病人花費(fèi)數(shù)十萬(wàn)錢財(cái)用藥后發(fā)現(xiàn)無(wú)效，到另一家醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)卻發(fā)現(xiàn)其并不適合使用靶向藥物，繼而把某醫(yī)院告上了法庭。

開(kāi)發(fā)和制造靶向藥物的企業(yè)，對(duì)基因檢測(cè)的現(xiàn)狀并非不知情。“通過(guò)對(duì)醫(yī)院收治的肺癌病人進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)，會(huì)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多病人沒(méi)有進(jìn)行基因檢測(cè)。”羅氏制藥一名銷售部門的顧問(wèn)對(duì)《21CBR》記者說(shuō)，“根據(jù)第三方醫(yī)藥咨詢機(jī)構(gòu)的調(diào)查，中國(guó)肺癌患者里至少有60%沒(méi)有進(jìn)行基因檢測(cè)，有的地方離譜到90%以上。”

實(shí)際上，基因檢測(cè)的普及與靶向藥物的銷售有著重要關(guān)系。譬如，靶向藥企業(yè)會(huì)與醫(yī)生保持聯(lián)系，免費(fèi)為病人做基因檢測(cè)；有的企業(yè)也會(huì)通過(guò)對(duì)醫(yī)療和檢測(cè)機(jī)構(gòu)提供定期培訓(xùn)，來(lái)推動(dòng)基因檢測(cè)的普及與標(biāo)準(zhǔn)化。

受訪者們形容，跨國(guó)藥企對(duì)基因檢測(cè)的態(tài)度是矛盾的。一名在北京工作的前跨國(guó)藥企高層說(shuō)：“如果已知某類檢測(cè)的陽(yáng)性率不高，他們就不會(huì)愿意去推廣。”廣州一家基因檢驗(yàn)公司的人員也對(duì)《21CBR》記者表達(dá)了類似的觀點(diǎn)，當(dāng)制藥商發(fā)現(xiàn)某類基因檢測(cè)的結(jié)果使得用藥更有效，有利于自家藥物的銷售，就會(huì)更加積極地推廣基因檢測(cè)。

病急投“靶”

“肺癌靶向藥是上帝賜給亞裔人群的神藥。”這是在采訪中，記者不時(shí)聽(tīng)到的一句話。

這涉及到不同人種的基因差異問(wèn)題。通常歐美人群的EGFR基因突變率只有10%左右，低于亞洲人群30%以上的突變率。突變率越高，意味著肺癌靶向藥物的適應(yīng)人群越廣。

近年，靶向藥物正成為抗癌領(lǐng)域的新星，為很多癌癥患者及家屬們帶來(lái)了希望，又導(dǎo)致了各種原因的濫用。

吳一龍?jiān)龅讲簧龠@樣的病人。有一位從事IT工作的男性肺癌患者，由于基因檢測(cè)結(jié)果呈陰性，被告知不能服用靶向藥。然而，這位患者離開(kāi)醫(yī)院后，自己在網(wǎng)上求醫(yī)問(wèn)藥，得出了“服用易瑞沙是最安全的治療方法”這個(gè)結(jié)論，義無(wú)反顧地購(gòu)藥服用。

“他根本就不是讓我給他看病，他只是在問(wèn)，你覺(jué)得我這個(gè)決定怎么樣，授權(quán)哪個(gè)醫(yī)生好。”吳一龍感到沮喪而無(wú)奈，“我只好告訴他，我上次跟你講得這么明確，然后你做了選擇，今天何必再來(lái)找我，作這個(gè)佐證呢？”

實(shí)際上，不規(guī)范地服用靶向藥物，可能會(huì)使后續(xù)治療陷入“無(wú)藥可醫(yī)”的境地。

來(lái)自江西的溫醫(yī)生坦言，有時(shí)家屬抱著“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”的想法，會(huì)促使靶向藥濫用的情況發(fā)生，“之前我勸一個(gè)未進(jìn)行基因檢測(cè)的肺癌病患暫不使用靶向藥物，最后家屬的意見(jiàn)是把錢花上去，把藥用上去，別的啥都不管了！這種現(xiàn)象極普遍。在這樣強(qiáng)烈的要求下，醫(yī)生也只能開(kāi)處方，你不給他用，他還說(shuō)你醫(yī)術(shù)差”。

3月8日在廣州舉行的第十屆中國(guó)肺癌高峰論壇上，《21CBR》記者就“靶向藥物是否存在濫用”為主題在參會(huì)醫(yī)生中進(jìn)行了調(diào)查，受訪的醫(yī)生都承認(rèn)靶向藥物濫用的存在，有的醫(yī)生更坦言“濫用比例約為三分之一”。

在這個(gè)會(huì)議上，醫(yī)生們進(jìn)行了一番爭(zhēng)論。在聽(tīng)取了兩位醫(yī)生的演講以后，他們對(duì)現(xiàn)場(chǎng)介紹的一個(gè)病例進(jìn)行投票——到底是以化療為主，還是以靶向藥物為主進(jìn)行治療？這如同腫瘤科病房里的博弈。“化療藥物公司也在醫(yī)院開(kāi)展推廣活動(dòng)。”上海某醫(yī)藥代表培訓(xùn)公司主管透露，“他們?cè)卺t(yī)院里介紹說(shuō)，有基因突變的患者也可以使用化療。”

事實(shí)上，目前部分三甲醫(yī)院在碰到病人堅(jiān)持反常規(guī)服用靶向藥物時(shí)，會(huì)先讓患者事先簽署自愿聲明，免除醫(yī)院后續(xù)的責(zé)任。

吳一龍估計(jì)，國(guó)內(nèi)靶向藥物在肺癌治療的自行用藥或醫(yī)生不規(guī)范用藥的案例，在臨床上超過(guò)30%。“肺癌其實(shí)是一個(gè)非常復(fù)雜的大病，首先要確診，其次要判斷發(fā)展到什么程度，即便到了晚期，也不是所有患者都適合服用靶向藥。很多患者自作主張吃了一通藥，花了幾萬(wàn)塊冤枉錢，反而耽誤了治療，簡(jiǎn)直就是給醫(yī)生添亂。”

靶向藥物所需的高額醫(yī)療費(fèi)用，也讓患者容易對(duì)醫(yī)生產(chǎn)生信任危機(jī)。在北京某醫(yī)院陪父親就診的徐女士，就形容自己曾碰到過(guò)缺德的醫(yī)生——為她父親進(jìn)行化療的主治醫(yī)生，在明知道病人的基因檢測(cè)呈陰性的情況下，兩次向病人家屬推薦服用靶向藥。“自費(fèi)藥，平均每月花費(fèi)2萬(wàn)多。在利欲面前，難道除了熏心就別無(wú)他路了？”徐女士情緒激動(dòng)地質(zhì)問(wèn)。

在廣東湛江某醫(yī)院陪親人就診的朱女士也有類似的遭遇，但她并不覺(jué)得是醫(yī)生為了賺黑心錢，“那些醫(yī)生水平有限，知識(shí)更新不快。我也想去大醫(yī)院看，可是排好長(zhǎng)隊(duì)，拖不起”。

在中國(guó)，盡管不是所有醫(yī)生都具備治療肺癌的專業(yè)知識(shí)，他們卻都有開(kāi)出靶向藥處方的權(quán)限。“在西方就很嚴(yán)格，有些藥只能由特定科室的醫(yī)生來(lái)開(kāi)。”廣東省腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)徐瑞華對(duì)《21CBR》記者說(shuō)。

各種原因造成的濫用，已經(jīng)在客觀上給靶向藥物蒙上了陰影。一位醫(yī)生告訴記者，在3個(gè)月內(nèi)，她已經(jīng)收到了5例因?yàn)樽孕谐园邢蛩幎Ｖ够煟詈蟀l(fā)展成藥物性相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化的患者。

地下藥流動(dòng)

又是一個(gè)星期三，住在上海市楊浦區(qū)的李老伯斜穿了大半個(gè)市區(qū)，來(lái)到位于徐匯區(qū)的一家醫(yī)院復(fù)查、取藥。

這是他罹患肺癌的第八個(gè)年頭，由于癌細(xì)胞擴(kuò)散，兩年前他開(kāi)始在醫(yī)生的建議下服用靶向藥物易瑞沙。然而，幫他控制住病情的“易瑞沙”來(lái)自印度。

“一開(kāi)始我也是吃英國(guó)出的正版藥，一個(gè)月30片要16500元，實(shí)在太貴了。這個(gè)印度藥只要1500元，你看，我現(xiàn)在控制得也很好。”李老伯對(duì)記者說(shuō)，“也不能說(shuō)它假，反正就是走私貨唄，國(guó)家不認(rèn)可。”

在中國(guó)，服用易瑞沙的費(fèi)用約為每月1.5萬(wàn)到2萬(wàn)元。高昂的藥費(fèi)令很多家庭無(wú)法承受。吳一龍說(shuō)想不明白為什么這些藥這么貴，“我問(wèn)過(guò)藥廠，你們這個(gè)藥就不能便宜點(diǎn)嗎？他們說(shuō)這是總部定價(jià)，考慮到全球的情況。再加上這些藥的專利期還沒(méi)過(guò)，所以國(guó)家對(duì)售價(jià)是有保護(hù)的”。

易瑞沙在中國(guó)臨床應(yīng)用了將近8年。在各種病友論壇上，癌癥患者的家屬們?cè)谟懻撝愃七@樣的價(jià)碼：“治療乳腺癌的赫賽汀一個(gè)月需要耗費(fèi)的藥費(fèi)約為2.5萬(wàn)元，治腸癌的愛(ài)必妥為7萬(wàn)……”

在肺癌醫(yī)患圈內(nèi)，“印度藥”的知名度日漸走高。由于印度政府不承認(rèn)國(guó)際藥企的藥品專利，印度藥企生產(chǎn)了不少熱門靶向藥物的仿制品。在網(wǎng)絡(luò)上，有不少店家宣傳“印度版易瑞沙”等仿制藥，并信誓旦旦地表示，“來(lái)源可靠，質(zhì)量保證，價(jià)格合理”。像李老伯這樣的患者，還會(huì)把購(gòu)買和服用印度藥的經(jīng)驗(yàn)與病友分享。

事實(shí)上，在出現(xiàn)諸多抗癌假藥事件的中國(guó)，即使是相對(duì)價(jià)格低廉的印度藥，也有不法者偽劣仿制而謀財(cái)。然而，對(duì)于被病魔和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)雙重折磨的癌癥患者家庭來(lái)說(shuō)，“印度藥”是延續(xù)希望的重要來(lái)源。在記者的暗訪中，一名印度藥販子不但保證“直接通過(guò)印度醫(yī)生出貨，1800元/盒”，還對(duì)假稱患者家屬的記者噓寒問(wèn)暖。

歐美靶向藥物的銷售者對(duì)這種印度藥并無(wú)好感。易瑞沙的銷售代表向《21CBR》記者強(qiáng)調(diào)這些藥的風(fēng)險(xiǎn)，“印度藥的真?zhèn)魏茈y鑒別，除非幫你代購(gòu)的朋友很可信，否則有印度發(fā)票也不能說(shuō)明什么。”一些醫(yī)生更對(duì)記者表示：“從來(lái)都反對(duì)患者自行購(gòu)買印度藥。”

不過(guò)，據(jù)記者了解，部分醫(yī)生也有代銷印度版靶向藥的行為——正式的處方里并不允許出現(xiàn)印度藥，但很多醫(yī)生會(huì)提供指示，讓患者到指定的地點(diǎn)購(gòu)買印度藥。前羅氏制藥的知情人士形容，醫(yī)生在其中“能得到30%以上的銷售回扣”。

“就像盜版光碟，你不能說(shuō)它不能聽(tīng)，但它不受法律保護(hù)。”廣東省某腫瘤醫(yī)院的一名基層醫(yī)生對(duì)《21CBR》記者說(shuō)，“你不能不顧及患者的經(jīng)濟(jì)能力。有時(shí)候碰上那些問(wèn)去哪里買印度藥的患者，我會(huì)讓他們?nèi)フ屹Y歷更老的醫(yī)生。”

往往，這成為患者和家屬最終要獨(dú)立面對(duì)的問(wèn)題。就如同，在記者采訪的最后，李老伯說(shuō)自己已經(jīng)久病成“鑒”（真?zhèn)舞b別）了。

“我跟你說(shuō)，這個(gè)瓶子的開(kāi)法就很不同，真藥的蓋子要撳一下才可以，蓋子上還有250三個(gè)字，橢圓型的，底部還有英文字。有一次，有個(gè)北京的（販藥子）想把假藥賣給我，一眼就被我看出來(lái)了！”