植物狀態的認識轉變和治療預后的研究進展

武橋 高勵

【關鍵詞】植物狀態；神經科學；意識

文章編號：1003-1383（2013）06-0910-04中圖分類號：R743文獻標識碼：A

隨著現代醫學技術的迅猛發展，尤其是急救醫學的發展，危重病人的死亡率大幅度下降，而植物狀態的患者急劇增多。近年來隨著神經科學研究的進展，人們對植物狀態的認識有許多新的轉變。筆者結合植物狀態近年的科學研究及臨床實踐，現就植物狀態相關概念、意識狀態的評估、病因病理及治療預后綜述如下。植物狀態相關概念的認識轉變植物狀態（Vegetative state，VS）通常被概括為“沒有意識的覺醒”。表現為有睡眠覺醒周期，能睜眼，但對自身及周圍完全缺乏認知。在植物狀態基礎上，Jennett和Plum于1972年提出了持續植物狀態這一概念，一般認為是持續一個月以上的植物狀態。在1994年美國多學科工作組提出了永久性植物狀態，認為創傷性腦損傷后植物狀態時間超過1年，非創傷性腦損傷后植物狀態持續時間超過3個月，在這段時間后要想有改善是極不可能的。1990年后，許多研究者發現VS的診斷有太多不合理，大量植物狀態病例報告中出現不符合既有VS診斷標準的臨床現象，如在診斷為植物狀態的患者中觀察到“片段的行為”。這些現象用VS診斷無法解釋。1997年Aspen 工作組建議增加一種新的分類，即最小意識狀態（Minimally conscious state，MCS）來突出意識的存在。最小意識狀態是一種嚴重的意識障礙狀態，有明確的意識行為，但不能持續保留，在行為上最低程度肯定地表現出對自身和環境刺激的認知，有自發地睜眼和睡眠覺醒周期。隨著意識的復蘇，Aspen工作組提出“脫離最小意識狀態”（emergence from MCS，EMCS）這一概念， EMCS的判定要求患者不僅具備MCS代表意識的非反射性行為，而且需要穩定且有意識的行為的展示[1]，準確的交流、功能性物體運用被認為是EMCS的兩個標志。2009年Laureys S等人[2]提出新的概念——“無反應性清醒綜合征”（unresponsive wakefulness syndrome，UWS），以代替用了40年之久的“植物狀態”，歐洲意識障礙工作組已經通過了該提案。無反應指患者僅保留有反射性運動而不能執行指令；清醒是指患者與處于昏迷狀態不同，可以自發或在刺激下睜眼；綜合征是指其一系列的臨床癥狀[3]。該命名較植物狀態的提法顯得更加準確、中性，體現了對患者的尊重，亦有利于醫患之間保持相互鼓勵、相互信任的關系。此外，2011年Bruno MA及其團隊[4]建議將臨床上表現不一的最小意識狀態，基于行為的復雜度分為MCS+和MCS-，MCS+描述為：（a）遵循指令、（b）可理解的言語、（c）手勢或言語表達是或否；相反，MCS-患者僅顯示低級的非反射的行為。近年對于植物狀態的相關更名仍然有著許多爭議，最主要集中在“持續/永久植物狀態”，其原因不僅有遲發性復蘇案例的報道[5]，還有一個主要的原因是“持續/永久”這個詞語本身容易招致誤解，給公眾一個病情不可逆轉的負面印象，涉及相關法律和倫理問題。意識狀態評估與判斷依據 面對前述眾多的概念，臨床工作者對患者所處的意識狀態劃分需要對其意識狀態進行細致的評估。研究發現：盡管詳盡地使用各項判斷指標，嚴格執行診斷標準，仍然有高達40%假陽性率出現，一些最小意識狀態的患者被誤診為植物狀態[6]。目前采用最為廣泛的是臨床觀察患者對于不同刺激反應來進行意識評估的方法，基于循證的回顧，美國康復醫學會的意識障礙工作組在2010年完成了對意識障礙患者行為量表，在所有回顧的量表中，改進的昏迷恢復量表（the Coma Recovery ScaleRevised，CRSR） 可接受性最高[7]。然而需要指出的是在類似于植物狀態的患者中，辨別標志是否有意識的行為是具有挑戰性的，因為他們與外界基本無交流，生物學的束縛限制臨床了解他人的意識。于是在意識研究領域設計一種評估模式，能不依賴患者的行為能力而反映出其對指令的反應，以彌補對一些有限的行為評估的不足。功能神經成像和神經電生理的研究開啟了一個全新的領域，早期關于植物狀態患者的神經功能成像研究是正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography， PET）。從2006年起，國外學者開始使用通過予以不同的指令，如想象打網球[8]、看屏幕默想當物體出現時的名字[9]、移動手[10]、想象游泳[11]等，使用功能性核磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI）來檢測植物狀態患者，觀察其腦部不同區域的激活與對照組的正常志愿者的異同，進而作為對意識存在與否的判斷依據。此外，類似于事件相關電位，肌電圖及腦電圖激活模式，其廉價和便攜式技術也已被用于檢測臨床行為學上不可評估的意識跡象[12，13，14]，這些新的檢查手段為植物狀態患者提供了其他途徑驗證診斷、獲得額外預后信息的方法。但需要強調的是，這些新的技術仍處于試驗階段，并不能替代基于床旁針對意識存在標準化的行為評估，指出局部認知功能的存在并不能等同于完整的意識[15]。我們認為，對這種評估不能過度依賴，其準確性需要建立在大型前瞻性研究的基礎之上。植物狀態的病因病理機制傳統的觀點認為植物狀態是功能相對保留的腦干和功能喪失（甚至壞死）的皮層之間的分離，在這個基礎上，科學界和生物學界提出了“皮層死亡[16]”的觀點。近年來通過PET和fMRI關于各種感官刺激喚醒，對局部腦血流量作用的研究顯示，皮層區域可能被激活，進而皮層功能可能部分保留，但被認為是意識需要的更高級的、廣泛分布的皮層網絡未發現有激活。Bernat 等[17]認為，植物狀態最好的定義為丘腦和皮層分離綜合征，導致分離的原因有：①雙側丘腦的損害；②彌漫性的皮層損害，尤其是涉及楔前葉；③連接丘腦和皮層之間的白質束的損害。導致植物狀態的主要原因：①外傷性腦損害（Traumatic brain injuries，TBI），以上全部3個機制均涉及，特別是因腦外傷轉動導致的嚴重白質束彌漫性軸索損傷；②心肺驟停時皮層和丘腦缺血缺氧性損害；③腦梗死或丘腦皮層的出血造成的損害。此外，變性和代謝性疾病及發育畸形也可為植物狀態的病因。按外傷性和非外傷性腦損傷，植物狀態的病理過程可分為兩類。作為一般規則，外傷性腦損傷損害白質超過灰質；非外傷性障礙則相反分布。外傷性腦損傷產生典型的彌漫的白質病變稱為彌漫性軸索損傷，斷裂的軸索切斷了丘腦與皮層和孤立皮層區域之間的彼此連接。非外傷原因所致的植物狀態，在彌漫性的缺氧缺血性損害時，因更多的新陳代謝需要，使得大腦皮層和丘腦神經元與腦干神經元的損傷不成比例。在心肺驟停情況下最常見的是層狀壞死，在嚴重低血壓發展而來的以彌漫性分水嶺腦梗死多見。特利·夏沃的尸解展示，在其動脈邊緣區域的全皮層層狀壞死，基底神經節和丘腦的神經元全部喪失，腦重量僅615 g[18]。盡管導致持續性植物狀態的原因很多，但最基本的病理生理改變是一致的，即微循環血液灌注不足、組織細胞缺血缺氧引起一系列臨床癥狀，導致代謝功能障礙、腦神經細胞壞死、多灶性或彌漫性皮層層狀壞死。植物狀態的預后和治療價值對于植物狀態患者預后的判斷涉及生命的預期、臨床的管理、倫理的抉擇，對于其生命的尊重和治療價值意見的分歧，已經持續很長的時間。治療是否有意義，治療是積極主動還是維持生命的姑息治療，這些問題都在困擾我們。在度過急性期，病情相對平穩時，對植物狀態患者進行床旁的神經行為測評，這是對預后判斷有指導作用的關鍵一步。醫護人員應當盡量使用詳細的語言來描述患者病情的變化，對于預后判斷應根據患者的病情特點具體到每例患者。家庭成員往往是第一個觀察到患者微妙的意識表現的群體。各個醫療中心應當展開協作，患者家屬也應當參與，功能神經成像以及電生理檢查可能作為神經系統檢查的補充，提供額外信息，若發現腦部存在響應激活，預示著未來臨床好轉的可能。有學者指出正中神經體感誘發電位存在和CRSR總分≥6是預示植物狀態患者復蘇能力的重要指標[19]。無意識狀態持續的時間，對于意識復蘇似乎是最強的一個預測因子，目前仍被廣泛接受。多學科工作組關于持續植物狀態預后的指導方案，目前仍被廣泛接受中，指出在缺血缺氧性神經損傷后維持植物狀態超過3個月，或在外傷性腦損害后保持植物狀態12個月的患者，僅有不足1%的概率能最終恢復意識。導致意識障礙的病因，也可作為預后判斷的標準。在國外學者的研究中，外傷性腦損害導致植物狀態預后的指標優于非外傷性[20]。在是否繼續維持治療的問題上，臨床工作者與患者的家庭決策者之間應當有良好溝通，彼此之間及時分享信息，建立相互信任的醫患關系，這對于避免法律糾紛，減少家庭決策者的心理負擔，提升整個治療過程中的醫學倫理實踐都是有益的。目前對于植物狀態患者尚無特異性的治療和突破性進展。病因治療、長程支持治療和康復治療仍是主要手段。專業的神經康復單位是植物狀態患者最佳的治療場所。國外研究過的治療模式包括環境、感覺及藥物刺激治療。環境和感官刺激如聲音、氣味、觸摸、圖片、音樂。藥物刺激包括使用興奮劑、左旋多巴，刺激未受損的多巴胺能神經元，如金剛烷胺、選擇性5羥色胺，再攝取抑制劑和抗抑郁藥、交感神經興奮藥物和唑吡坦等。目前國外藥物治療有循證證據的是金剛烷胺相對于安慰劑，提高了植物狀態患者功能恢復比例[21]。國內對于植物狀態患者主要通過高壓氧及祖國醫學等。此外，有報道的治療方法還包括深部電刺激、神經再生等，這些都是嘗試性的治療，如臨床醫師將這些治療手段運用于植物狀態患者，患者家屬需被告知獲益的不確定性。當停止維持生命治療的最終決定做出，這就意味著撤除呼吸機、鼻飼等維持生命的手段，但適當的姑息治療如適當的對癥止痛處理等應當提供。

綜上所述，隨著對植物狀態認識的深入，能幫助我們解決諸如痛苦和不適等的臨床和倫理問題，并能提高對于相關慢性意識障礙診斷和預后判斷的準確度，對是否維持生命的態度也會上一個嶄新的臺階。對于那些以目前行為方式不能夠交流的患者，我們能夠通過其他的途徑，有效地交流，了解他們內心的想法，更好地尊重他們的決定，生命存在的意義進而會得到全新的詮釋。然而，在這個領域還有大量的工作需要完成，將目前的理論變為真正的可檢驗的預測，我們還有很長的距離。

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