細胞表面聰明的受體——GPCR

劉慧

摘 要： 2012年的諾貝爾化學獎授予美國的兩位科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡，以表彰他們在G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）方面的研究貢獻。在此之前與G蛋白偶聯受體相關的研究已多次獲得諾貝爾獎。G蛋白偶聯受體是人體中最重要的一類蛋白質，在生物體內介導了一系列十分重要的細胞信號轉導通路。本文將首先對細胞信號轉導的基本原理作一簡要介紹，而后詳細介紹GPCR及其介導的信號通路在生物體正常生命活動中的重要作用。

關鍵詞： 表面受體 GPCR G蛋白

萊夫科維茨和克比爾卡因GPCR獲得了2012年諾貝爾化學獎，吉爾曼和羅德貝爾因發現G蛋白及其在細胞信號傳導中的作用榮獲1994年諾貝爾生理學或醫學獎，由配體、GPCR、G蛋白、下游效應物等組成的細胞信號轉導通路在個體的生命活動中占有十分重要的地位，它們共同調節機體的代謝，以維持人體內環境的穩態。

1.受體與配體

人體由數十萬億細胞組成，不同的細胞不但要執行各自的生命活動，而且要通過某種方式與周圍的細胞，或者其他更遠處的細胞建立聯系，這樣才能使這個龐大的多細胞機器在機體的嚴密監控下穩定地運行下去。細胞之間通過某些化學信號傳遞信息，當這些化學信號到達特定的細胞后，就會導致細胞內特定的代謝過程或基因表達狀況的改變，最終表現為特定的生理響應，這個過程就稱為細胞信號轉導。

許多種化學物質都可以在細胞之間傳遞信息，例如蛋白質、多肽、氨基酸、核苷酸、類固醇等，氣體分子NO也是一種重要的信號分子。我們把這種在細胞間傳遞信息的分子稱為配體。配體必須結合特定的受體才能完成向靶細胞傳遞信號的使命。所謂受體，是指位于靶細胞的特定部位，能與相應配體結合，并啟動靶細胞內特定信號過程的蛋白質。根據在靶細胞中定位的不同，受體可分為細胞表面受體和細胞內受體兩大類，前者又包括離子通道偶聯受體、G蛋白偶聯受體和酶聯受體三類，后者則既可以位于細胞質中又可以位于細胞核中。

配體選擇性地與受體相結合是細胞信號轉導的普遍機制。這個過程至關重要，因為它使得細胞能在復雜多變的胞外信息流中選擇它所需要的信號，并將其傳遞下去，啟動應答。同樣的配體，對不同的細胞產生的效果可能不同，例如乙酰膽堿能提高骨骼肌細胞的收縮能力，卻降低心肌細胞的收縮能力，這是因為骨骼肌和心肌細胞感知乙酰膽堿的受體不同。但有時相同的配體與相同—受體結合，在不同的細胞中仍然表現出不同的生理效應，這是因為在不同的細胞中，同樣的配體—受體結合，卻激活了完全不同的下游信號通路。這種機制使相對有限的配體、受體種類，在不同的細胞中啟動多種信號通路，從而精細地調控細胞的各種生命活動。

2.G蛋白偶聯受體

G蛋白偶聯受體（GPCR）在生物體中普遍存在，是人體內數量最多的細胞表面受體家族。正因為細胞膜上這些“聰明”的受體——GPCR的存在，人體才能夠感受到五彩繽紛的世界。目前，約有800多個G蛋白偶聯受體成員，它們具有相似的結構：整個肽鏈要反復跨膜七次，氨基末端位于膜外側，羧基末端在膜內側，跨膜形成的環狀結構即其與配體結合的位點。GPCR的這種結構在進化上十分保守，即使在親緣關系較遠的兩個物種中也能找到類似的這種結構，如細菌中的細菌視紫紅質。

G蛋白偶聯受體之所以得名是因為在細胞信號轉導的途徑中，GPCR位于三聚體G蛋白的上游，當它與配體結合后，其進一步的信號傳遞需要依賴G蛋白。

3.G蛋白

根據其亞基組成及分子量大小一般將G蛋白分為兩類：一類是與膜受體偶聯的異三聚體G蛋白（Heterotrimeric GTP binding protein），分子量較大；另一類存在于細胞的不同部位，稱為“小G蛋白”（Small GTP binding protein），分子量小。我們通常所說的G蛋白就是三聚體G蛋白。

三聚體G蛋白由α、β、γ三個亞基組成，是生物體內信息傳遞的重要媒介，對生物生長發育的調控起著重要作用。G蛋白作為一種重要的分子開關，負責將細胞接收到的外部信號轉換為細胞的內部信號，從而調節相關基因表達或代謝。1994年諾貝爾生理學或醫學獎就是關于G蛋白及其在胞內信號傳導過程中的作用。

4.GPCR介導的信號轉導系統

GPCR介導的信號轉導系統由G蛋白偶聯受體（GPCR）、G蛋白和效應器三部分組成。不同種類的配體在G蛋白偶聯受體上的結合位點也不相同。當特異性的配體與膜上的GPCR結合后，GPCR結構發生改變，并激活相應的G蛋白，催化G蛋白α亞基結合的鳥苷二磷酸（GDP）替換為鳥苷三磷酸（GTP），從而使Gα亞基構象改變，降低G蛋白α亞基和βγ亞基的親和力，使三聚體解離為Gα-GTP和Gβγ二聚體。解離的Gα-GTP和Gβγ各自調控下游的效應器，產生第二信使，并通過級聯放大影響胞內的代謝通路或者改變核內相關基因的表達狀況，誘導細胞的生理生化反應。

G蛋白偶聯受體在調控肽類激素、神經遞質、生長因子、光、氣味等介導的生理過程中都發揮著重要作用。例如，當你遇到緊急情況時，腎上腺素（一種配體）的分泌會突然增加，并與相應的腎上腺素受體（一種GPCR）結合，誘導GPCR位于細胞膜內的部分與細胞內的G蛋白結合激活G蛋白，并通過G蛋白發揮各種效應。視覺、味覺、嗅覺信號的傳遞也離不開GPCR。例如視覺信號實質上是由光線誘導視紫紅質（一種GPCR）發生構象變化，并經過一系列的信號傳遞，最終導致視細胞上相應的離子通道關閉，視細胞質膜兩側出現超極化，這種信號傳入大腦，最終產生了視覺。傳遞味覺信號過程中有一種味覺轉導蛋白，它集中分布在舌表面的味蕾中。當你品嘗甜食時，甜味分子在甜味蕾中與相應的受體（GPCR）結合后，可激活味覺轉導蛋白，后者可關閉膜上的K+通道，導致細胞去極化，最終產生甜味味覺。其他味覺信號的轉導也與此類似，只是所使用的第二信使和所控制的離子通道有所不同。同樣的機制也被嗅覺信號的轉導所采用，該機制的發現也使得阿克塞爾和巴克榮獲2004年的諾貝爾生理學或醫學獎。

此外，很多人類疾病與G蛋白偶聯受體密切相關。GPCR自身的結構特點及其在細胞信號轉導中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標，因此越來越多的現代藥物以G蛋白偶聯受體作為靶點，因此研究這些過程的機理也為我們更好地進行藥物開發指明了方向。

綜上可見，GPCR介導的細胞信號轉導通路具有極其多樣的類型和極為精密的調控機制，參與了生物體諸多方面的調控，對這一信號通路的進一步研究將有助于我們更好地理解自身的生命活動。

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