生命旋律的新音符

李蕓蕓

詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年4月25日的英國《自然》雜志發表了DNA雙螺旋結構假說的論文，今天DNA雙螺旋結構已經獲得廣泛認同。這個學說的核心是，人的細胞核染色體（DNA）的結構是雙螺旋形。雙螺旋的兩根螺旋主干是核苷酸，每個核苷酸又由磷酸、戊糖（又稱為五碳糖）和堿基組成。而雙螺旋之間的連接是由堿基之間的磷酸酯鍵來完成的。

人和動物細胞核苷酸中的堿基有四種，即胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G），它們之間的排列方式有下面幾種：A-T、G-C、T-A和C-G，因此稱為堿基互補原則。

生命如歌的內涵

堿基和堿基互補的原則很像樂曲中幾個體現音高的基本音符按一定的規律重復和組合的過程。研究人員發現A-T、G-C、T-A和C-G與1（do）、2（re）、3（mi）、4（fa）、5（sol）、6（la）、7（xi）之間的相互組合具有相似性。音樂家可以把這7個基本音符以不同方式和頻率進行有規律的排列、組合、重復等，譜寫出一支又一支優美動聽的歌曲和一個又一個感人心脾的旋律，甚至讓人聽得如癡如醉，回腸蕩氣。

那么，相似的堿基排列組合會不會也能譜出悠揚的旋律呢？顯然，4個堿基與7個基本音符相比少了3個。但是，這并不妨礙按照作曲的方式來排列4個堿基，同樣可能譜寫出千回百轉的美妙旋律。

早在1986年美國一些研究人員就發現，人和動物的DNA中4個基本堿基的循環往復排列既是基因編碼，也可以譜寫出不同的樂曲。研究人員把胞嘧啶（C）與1（do）相對應，腺嘌呤（A）與2（re）和3（mi）相對應，鳥嘌呤

（G）與4（fa）和5（sol）相對應，胸腺嘧啶與6（la）和7（xi）相對應，再讓胞嘧啶（C）與高音ī（do）對應，結果，這些基因編碼譜寫出了樂曲。

這種音樂可以稱為基因音樂，但是基因音樂并不像人們按基本音符譜寫出的樂曲一樣那么美妙動聽，因為基因中堿基的重復有些單調、串連和聚合，但是也表現出某種旋律的結構和音色。而且，每個基因中的一連串堿基（基因音符）都有自己的風格，一些基因譜出的曲子有點像巴洛克的音樂，因為它們中的某一堿基一再重復發音。另一些基因所譜的曲子則有些浪漫，因為它們的堿基重復有些隱秘而且被較長的區間所間隔，即頻率較低。

例如，用小鼠的為核糖核酸聚合酶II編碼的一段基因所譜的曲子聽起來像蕭邦的鋼琴曲，用編碼細胞黏附分子的基因所譜的曲則像德彪西的樂曲。用為膠原組織編碼的基因所譜出的曲子有些像巴赫的樂曲。用為人類X性連鎖磷酸甘油激酶編碼的基因所譜的曲子則很像縈繞于心頭揮之不去的憂郁小提琴旋律，似乎這樣厭世的旋律保留在人的基因中已經有千百萬年。

這就給人一種提醒，如果是健康的人，按其DNA的堿基正常排序所譜寫的基因之歌將是動聽和優美的。但是，疾病患者或有基因缺陷的人，其基因音樂則可能與噪音和雜音相似，既刺耳，又難聽。

兩種新音符

健康人和患病者的基因音樂會呈現不同的旋律的假設源自兩方面。一是有基因突變或缺陷的人，其基因中的堿基序列規律性較低，因此以它們為模板譜寫出來的音樂并不優美，甚至刺耳。另一方面，由于堿基只有4個，當然不能與人創造的最基本的7個基本音符，甚至8個基本音符（加上高音ī）相比較。所以，有研究人員測猜，人類基因中可能還有一些基本的音符，即堿基沒有被發現。

這個假說既是對DNA雙螺旋結構中堿基排列規律，即基因序列的挑戰，又提示音樂與生物學有密切關系。但是，這只是假設，還沒有證據。

然而，隨著對人類和動物基因組的深入研究，表觀遺傳學進入人們的視野?；蛞l揮作用就需要一種調整和修飾基因外觀從而讓特定基因發揮作用的機制，這就是表觀遺傳。所以，表觀遺傳學（也稱表觀基因組學）也是研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調控基因表達并可穩定遺傳下去的機理。例如，DNA的后天修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內容。

實際上，基因被修飾的體現之一就是堿基被修飾，被修飾后的堿基就成為新的堿基，也即新的基因音符。研究人員發現，除基因的4個固定的堿基外，還有新的堿基，即第5和第6堿基。第5堿基就是5-甲基胞嘧啶（5mC），這是一種對胞嘧啶的甲基化修飾，即一種“表觀遺傳”的標記。但是，5-甲基胞嘧啶并非基因組上唯一的表觀遺傳標記。現在，美國洛克菲勒大學的斯柯爾曼塔斯·克里奧希昂里斯和納撒尼爾·海因茨發現，胞嘧啶還有另外一種修飾，這就是5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），也因此把這種修飾后的堿基稱為第6堿基。

這樣算下來，基因中的堿基就分別是A、T、G、C、5mC和5hmC。這些被稱為基因音符的堿基還是比音樂中的7個基本音符少了一個，不過，這已經比較接近人類音樂的基本要素了。

迄今研究人員還沒有從基因音樂來認識這兩種新的音符，不過，從基因功能來看，它們與基因音樂是有關系的，因為它們對基因的功能和表達有重要的作用。

第5和第6堿基的作用

第5堿基（5mC）和第6堿基（5hmC）具有不同的作用，最大的作用就是與疾病和健康有關，更確切地說，與癌癥和某些遺傳病有很大關聯。

海因茨和克里奧希昂里斯通過對小鼠健康腦細胞基因組測序，發現第5堿基分布在更具致密包裝、不易接近的DNA鏈上，而第6堿基則大部分位于松散包裝的DNA區域。而且，第6堿基的分布如果發生變化，就可能與癌癥有關，因為過去的研究發現，腫瘤細胞中都存在第6堿基的分布改變。

更有意思的是，第5堿基主要分布在沉默的基因組CpG島上。CpG島是指DNA上的一個區域，這個區域含有大量相聯的胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G），以及使兩者相連的磷酸酯鍵（p）。哺乳類動物基因中的啟動子上含有約40%的CpG島，而人類則更多，約有70%。而且，一般CpG島的長度為300～3000個堿基對。但是，第6堿基則更多地位于基因高水平表達的基因組區域。這就是說，第5堿基主要是使基因沉默，而第6堿基主要是使基因表達。

當然，第5堿基與第6堿基的區別還在于，第6堿基主要分布在基因主體上，基因主體是編碼蛋白質的部分。同時，作為一種回避或分散原則，在基因序列中出現第5堿基的地方就很少出現第6堿基，反之亦然。雖然研究人員還不能確認第5和第6堿基的精確作用，但是一些線索已經提示，它們分別或共同與癌癥和其他一些疾病有關。

例如，一些研究發現，在一些癌癥，包括急性白血病和骨髓增生異常綜合征中，第6堿基被高度耗竭。而且，這種耗竭伴隨著腫瘤抑制基因TET2的破壞。

同時，研究人員也發現，一種主要產生于女孩身上的疾病——雷特綜合征（頭小綜合征）也與第5和第6堿基有關。這是一種遺傳病，屬于神經系統的嚴重失常，病癥會影響到患者的運動能力，患兒智力低下，出現語言和交流障礙，行為刻板，共濟失調以及出現自閉癥行為等。

雷特綜合征的發病與一種稱為甲基化CpG結合蛋白2 （MeCp2）的分子有關。正常情況下，MeCp2既能結合第5堿基，又能結合第6堿基。但是海因茨和克里奧希昂里斯發現，如果MeCp2發生突變，就只能結合第5堿基，而不能結合第6堿基。此時，就會導致雷特綜合征的發病，并讓患者產生輕微的認知和語言能力的下降。

期待深入了解基因音符

人和動物基因中的堿基或基因音符是否只有6種呢？現在尚不會有明確答案，但是，就現有的6種基因音符來看，有可能以它們為基礎開發出診斷疾病和表現生命特征的基因音樂。因為，在第5和第6堿基出現較多或反復出現的地方，基因音樂肯定是不一樣的。

首先是，美妙動聽的音樂是與健康細胞的基因中的堿基正常而有規律的排序相關。過去有研究人員按英語的習慣把四個堿基T、G、A、C分別對應為3（mi）、4（fa）、5（sol）、ī（do，高音），由此譜出的胰島素基因的樂曲優美迷人，其旋律就像《幸福勤勞》那樣動聽。既如此，現在發現了第5和第6堿基（音符），就有可能按照這6個基因音符來譜出更為復雜和組合更廣泛的音樂，而且這樣的音樂也可能更為優美動聽。

另一方面，如果人們患病，如癌癥，而癌細胞是不正常的細胞，其中的6個堿基的分布就有可能打破正常的規律和程序，就如同雷特綜合征患者的細胞中只出現第5堿基，而沒有出現第6堿基一樣。在沒有第6堿基這個音符時，譜出的樂曲就顯然不如正常人既有第5堿基（音符），又有第6堿基（音符）所譜出的樂曲那么動聽。

一個簡單的例子是，過去有研究人員把白血?、蛐筒《镜幕虬春喿V的對應關系譜曲，產生的音樂使人愁腸百結，就像一個厭世者頻頻發出的悲嘆。

所以，未來生物醫學研究人員與音樂工作者結合，根據現在發現的6個基因音符來譜曲，有可能創造出識別和區分健康與疾病的基因音樂。而且，隨著未來發現的基因音符越來越多，也就可以既從生物學角度，又從音樂角度為認識生命現象、健康和疾病提供更多的線索。

【責任編輯】張田勘