原子經濟性原理在化學制藥工藝教學中的思考

戴惠芳

摘 要：化學制藥工藝學是藥學專業的核心課程，原子經濟性是綠色化學的主要內容。本文介紹了如何應用原子經濟性理論，更好地設計化學制藥工藝路線，以期為更好地開展綠色化學教育提供借鑒。

關鍵詞：原子經濟性； 綠色化學； 制藥工藝

化學制藥工藝學是藥物合成路線、工藝原理、工業生產過程及實現其最優化途徑和方法的一門學科。制藥工業是整個醫藥產業的核心，如何以消耗原料、能源和資本為主的工業經濟，轉向以知識和信息的生產、分配、使用的知識經濟，開發易于組織生產、操作安全和環境友好的生產工藝，成為新時代制藥工藝學教學面臨的艱巨任務。

一、原子經濟性理論的提出

有機合成技術的發展經歷了一個非常漫長曲折的歷史進程，從1973年化學大師Woodward的維生素B12全合成，到當代最著名的化學家Corey的反合成分析法，為有機合成奠定了堅實的基礎。1991年著名化學家B.M.Trost首次提出“原于經濟性（Atom Economy）”的理論，即在化學反應中究竟有多少原料的原子進入到了產品之中，其計算公式為：原子利用率=（目標生成物的質量/參加該反應所有反應物的總質量）×100%。這一新的評估標準為藥物合成的綠色化途徑提供了一個指導方向，即盡可能地節約不可再生資源，又要求最大限度地減少廢棄物排放。B.M.Trost因此獲得1998年美國“總統綠色化學挑戰獎”的學術獎。

二、原子經濟性理論的應用

人們常用原子經濟性來評估化學工藝過程，要求盡可能地節約那些不可再生的原料資源。理想的“原子經濟性”反應應有100%的反應物轉化到最終產物中，而沒有副產物生成。傳統的有機合成化學比較重視反應產物的收率，而較多地忽略了副產物或廢棄物的生成。

1.設計合理的合成工藝路線

一個化合物往往可通過多種不同的合成途徑制備，但相對化學當量的反應，高選擇性、高效的催化反應才符合綠色化學的基本要求。一方面，基本骨架與功能基團構建的原子經濟性，如（+）-生物素的工業化生產工藝路線選擇中，其5碳側鏈的構建采用C3+C2策略，以二氧化碳為原料，運用典型的雙格式反應一步形成5C羧基側鏈，比已有的C3+C3-C1合成策略更具原子經濟性，且原料易得，原子利用率高，廢物排放少。因此該工藝路線在中國的投產以絕對的優勢壟斷世界，不僅獲得巨額利潤，更具有保護資源和環境的社會效應；另一方面，有機反應的原子經濟性。如環已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環已醇；但從原子經濟性考慮，我們更應通過其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。因此工藝路線的選擇中盡可能利用加成反應、重排反應等原子經濟性反應，避免使用消除反應、取代反應等非原子經濟型反應。

2.發展高選擇性、高效的催化劑

手性藥物獲得單一手性分子的方法中，外消旋體的拆分是一個重要的途徑。但是，理想的產率也只能達到50%，另一半異構體只能廢棄，因此不對稱合成反應是理想的原子經濟性綠色化學途徑。2001年的諾貝爾化學獎授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化學家，以表彰他們在不對稱催化反應領域所取得的卓越成就，也表明了催化不對稱反應在醫藥工業的重要意義。

在不對稱催化反應日益發展的今天，教學中應重視案例分析，培養學生運用新觀念、新技術、新方法和新型手性催化劑的思考。如動態動力學拆分的方法，使用手性催化劑催化異構化反應，這樣單一光學活性化合物的產率就可以達到80%～90%。還有如不對稱活化（毒化）、不對稱放大、去對稱化反應等新的觀念、方法和技術都是需要深入研究和發展的。至于新型手性催化劑的研制，更需要重視具有我國特色的新型手性配體和相應的手性催化劑的研究和開發，如酶催化劑、有機小分子催化劑都是近年來研究的熱點。在我國已有非常成功的例子——（+）-生物素的工業化不對稱合成，采用的手性輔助劑和催化劑原料來自氯霉素生產過程中的手性右胺。該手性催化劑成功地應用到了（+）-生物素中間體手性內酯的合成中，大大降低了（+）-生物素的生產成本。此工藝的特點為廢物利用和綠色化學的發展作出了卓越的貢獻。

當然，目前真正屬于高“原子經濟性”的有機合成反應，特別是適于工業化生產的高“原子經濟性”的有機合成反應還不多見。化學制藥工藝學的教學應培養學生自覺地用“原子經濟性”的原則去審視已有的有機合成反應，減少化學合成中有毒原料的使用，提高原料和溶劑的利用率，節約能源，努力開發符合“原子經濟性”原則的新工藝。

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