補充葉酸對潰瘍性結腸炎相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)病風險影響的Meta分析

崔德軍，黃 博，王德立，任 映，楊大平

潰瘍性結腸炎(UC)是一類病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，常反復發(fā)作，遷延不愈。UC病程越長，癌變風險越高。目前，臨床上多采用定期內鏡檢查和腸黏膜活檢以監(jiān)測UC癌變，但有關這種監(jiān)測措施可延長UC患者生存期的明確證據較少[1-2]。因此，在探索治愈UC藥物和UC癌變分子學生物標志物的同時，藥物預防UC癌變也是一項重要措施。研究表明，葉酸可維持DNA甲基化和DNA前體穩(wěn)態(tài)，抑制腸黏膜上皮細胞增殖，可能會減少UC癌變風險[3]，但補充葉酸是否為UC癌變的保護性因素仍存在爭議[4]。本研究采用Meta分析的方法評價補充葉酸對UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)病風險的影響，為藥物預防UC癌變提供證據。

1　資料與方法

1.1納入標準與排除標準(1)研究類型：國內外公開發(fā)表的病例對照研究和隊列研究，語種不限。(2)研究內容：補充葉酸與UC相關結直腸癌和非典型性增生的關系，統(tǒng)計方法準確，數據真實可靠，提供比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)。(3)暴露因素：包含葉酸的藥物。(4)結局指標：UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)生率。(5)排除重復發(fā)表的文獻、數據不全及質量較差的文獻。

1.2檢索策略計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、ISI數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索時間自建庫至2012年12月；同時手工檢索相關文獻的參考文獻及國內外重要胃腸病會議摘要，如美國消化疾病周(DDW)、亞太消化疾病周(APDW)等。檢索詞：“inflammatory bowel disease”，“ulcerative colitis”，“folic acid”，“high risk”，“炎癥性腸病”，“潰瘍性結腸炎”，“葉酸”，“高危因素”。

1.3數據提取與質量評價根據納入標準與排除標準由2名研究者獨立進行文獻質量評價，設計并制定統(tǒng)一的資料提取表。由2名研究者獨立進行資料提取并交叉核對，若有意見分歧則由第3名研究者參與討論并最終解決分歧；數據缺失時與文獻作者聯(lián)系獲取相關信息。

采用Cochrane協(xié)作網系統(tǒng)評價手冊(5.0版)非隨機對照試驗研究的質量標準進行質量評價[5]，主要包括4個方面：(1)分配方法；(2)研究設計是否有平衡基線情況；(3)對影響預后因素的描述；(4)調節(jié)潛在偏倚的方法。A級：以上評價標準皆滿足，偏倚可能性最小。B級：以上評價標準中任何1條或多條僅部分滿足，存在中度偏倚可能性。C級：以上評價標準中任何1條或多條完全不滿足，存在高度偏倚可能性。

1.4統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，合并效應量為OR，計算其95%CI。統(tǒng)計學異質性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.1。P>0.1，I2≤50%表示統(tǒng)計學異質性不明顯，采用固定效應模型；P≤0.10，I2>50%表示統(tǒng)計學異質性明顯，采用隨機效應模型。若統(tǒng)計學異質性過大(I2>75%)，則需分析異質性原因和來源，必要時進行亞組分析和敏感性分析，甚至放棄Meta分析。合并效應量的檢驗采用Z檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。繪制倒漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1文獻篩選流程初檢出文獻330篇，手工檢索到相關文獻27篇，通過閱讀文題、摘要及全文后排除綜述、基礎研究、重復文獻及結局指標不符合納入標準的文獻，最終共納入4篇文獻[6-9]。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征與質量評價納入的4篇文獻均為外文文獻，研究地區(qū)均在美國，其中3個為病例對照研究，1個為隊列研究；發(fā)生UC相關結直腸癌和非典型性增生88例(病例組)，未發(fā)生UC相關結直腸癌和非典型性增生223例(對照組)。文獻質量評價：A級2個，B級2個(見表1)。

圖1　文獻篩選流程圖

納入文獻研究時間研究類型病例組總例數　補充葉酸例數對照組總例數　補充葉酸例數質量評價Lashner等[6]1989年病例對照研究3566423B級Lashner等[7]1993年病例對照研究626123B級Lashner等[8]1997年隊列研究2996830A級Tang等[9]2010年病例對照研究1833018A級

2.3Meta分析結果

2.3.1UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)生率病例組補充葉酸者20例，對照組補充葉酸者94例，異質性檢驗結果顯示，各研究間統(tǒng)計學異質性不明顯(χ2=3.48，I2=14%，P>0.10)，采用固定效應模型進行Meta分析，補充葉酸者UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)生率低于未補充葉酸者〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.70)，P=0.002，見圖2〕。

2.3.2發(fā)表偏倚因納入研究數量較少，未能繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。

圖2補充葉酸與否對潰瘍性結腸炎相關結直腸癌和非典型增生發(fā)病的影響

Figure2Effect of folate supplementation on the incidence of cancer and dysplasia in patients with ulcerative colitis

3　討論

UC是一種病因尚不明確的結直腸慢性非特異性炎癥性疾病，是炎癥性腸病中常見的一種類型，多呈反復發(fā)作的慢性病程。UC患者癌變風險為正常人的2.4倍，男性、幼年發(fā)病和廣泛性結腸炎患者癌變風險增加[10]，起病10年、20年和30年后UC癌變率分別為2%、8%和18%[11]，防治UC癌變是臨床上面臨的難題。UC患者葉酸攝入減少，腸道吸收功能差，加上服用柳氮磺吡啶可干擾葉酸吸收，葉酸排出量增加，UC患者常有葉酸不足[8，12]。葉酸不足可造成UC癌變風險增加[7，13]，但補充葉酸能否防治UC相關結直腸癌和非典型性增生仍然存在爭議[14]。

本研究通過計算機全面地檢索補充葉酸與UC相關結直腸癌和非典型性增生關系的文獻，最終納入了4個符合標準的文獻，其中3個為病例對照研究，1個為隊列研究，均為外文文獻，研究地區(qū)為美國。因此，研究結論是否適合推廣應用于我國UC患者還需慎重看待。研究的設計類型可出現(xiàn)選擇性偏倚，回顧性研究論證強度較弱，并且研究配對受多種因素的限制，具有一定局限性。本研究納入的4個文獻中2個為B級質量，2個為A級質量，存在中度偏倚可能性。雖然異質性檢驗結果顯示納入的4個研究間統(tǒng)計學異質性不明顯，但各研究的葉酸劑量、療程不完全一致，仍存在一定異質性。

本研究進行的Meta分析結果表明，補充葉酸可減少UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)生率，與Diculescu等[15]的研究結果相似。但由于部分數據缺失，未針對葉酸劑量與UC癌變的不同階段進行相關分析，補充葉酸與UC癌變之間是否存在量效關系有待進一步研究。而Meta分析為二次研究，在研究設計、資料收集、質量評價、統(tǒng)計分析中可能存在偏倚，需正確客觀看待其本身的局限性[16-17]。

總之，本研究結果表明，補充葉酸有助于降低UC相關結直腸癌和非典型性增生發(fā)生率，但由于觀察性研究存在方法學上的局限性，應慎重對待本研究結論。今后有必要開展設計嚴謹、嚴格控制混雜因素的前瞻性隊列研究或大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗以進一步驗證本研究結論。

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