進展期胃癌術后奧沙利鉑早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療的臨床觀察

崔海濱，葛懷娥，白希永，臧春霞，張媛媛

目前我國臨床診治的胃癌中進展期胃癌約占70%，而術后局部復發及腹膜轉移是影響胃癌患者預后的重要因素。同時，腹腔內轉移也是進展期胃癌最常見的轉移方式和致死原因[1]。國內應用腹腔熱灌注化療聯合全身化療防治腹腔內的腫瘤復發和轉移，得到了肯定的效果[2]。本研究應用奧沙利鉑早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年3月—2009年3月我院收治的可根治性切除的進展期胃癌患者86例為研究對象。入組標準：(1)術前均行腹部CT檢查及術前評估排除已有遠處轉移或無法切除患者；(2)無新輔助放、化療史；(3)肝腎功能、骨髓功能正常，無化療禁忌證；(4)術后根據石蠟病理，并參照2010年美國癌癥聯合會(AJCC)(第7版)TNM分期標準進行分期，選擇ⅢA期及ⅢB期患者。排除標準：合并糖尿病患者。采用隨機數字表法將患者隨機分為兩組，對照組43例，其中男20例，女23例；年齡36～74歲，平均57歲；ⅢA期24例，ⅢB期19例；高、中分化腺癌13例，低、未分化腺癌21例，黏液腺癌、黏液細胞癌9例。治療組43例，其中男19例，女24例；年齡39～72歲，平均56歲；ⅢA期26例，ⅢB期17例；高、中分化腺癌14例，低、未分化腺癌19例，黏液腺癌、黏液細胞癌10例。兩組性別、年齡、TNM分期、病理類型具有均衡性。兩組患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組患者胃癌術后2～3周行全身化療。治療組患者根據胃癌術后恢復狀況第1～2天開始行循環式腹腔熱灌注化療，術后1個月行全身化療。

1.2.1 治療儀器 吉林邁達公司生產的RHL-2000B型熱灌注化療機和該公司提供的一次性醫療專用循環管路。

1.2.2 術中置入熱灌注管 胃癌根治術中于兩側結腸旁溝、肝臟膈面及脾窩處各放置一根內徑8 mm、外徑10 mm前端有多側孔的硅膠熱灌注導管，另于上腹壁下置一導管于臍旁引出。

1.2.3 熱灌注治療方法 根據患者胃癌術后恢復狀態，第1～2天開始行循環式腹腔熱灌注化療治療。1次/d，90 min/次，連續4 d。第1天、第4天應用奧沙利鉑100 mg/m2和0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液；第2天、第3天應用氟尿嘧啶 0.75 g和0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液，每天熱灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml以減輕腹膜反應。啟動灌注機循環泵及加熱系統，待溫度達38 ℃時，將循環管路以兩進三出的方式連接腹部各引流管，將熱灌注液循環式灌入腹腔。隨后繼續加溫，通過控溫系統使化療液在腹腔內溫度穩定在41～43 ℃并持續90 min。灌注過程中，患者行心電監護，并根據情況隨時調控灌注機，并給予患者常規肌肉注射鹽酸哌替啶及地西泮，以提高患者耐受性，結束后腹腔內保留1 000 ml的熱灌注液，其余放出體外。

1.2.4 全身化療方法 治療組術后1個月，對照組術后2～3周開始行全身化療，方案均為：紫杉醇 135 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑 20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天；替加氟 0.8～1.0 g靜脈滴注，第1～5天；每4周重復1次，共6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 毒副作用及并發癥 骨髓抑制情況、消化道毒副作用情況、切口感染情況、粘連性腸梗阻等。

1.3.2 復發及生存率 定期復查患者胃鏡、胸腹CT、腫瘤標志物等，了解患者術后2年內腹腔內復發情況和術后1、3年生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.0統計軟件分析處理數據，計數資料采用χ2檢驗和確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 毒副作用及并發癥 兩組患者均無手術死亡。兩組患者Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐、Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐、切口感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 復發率及生存率 治療組43例患者胃癌術后早期腹腔熱灌注化療均順利完成，術后1年時失訪1例，兩組患者2年內復發率、術后3年生存率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組術后1年生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 對照組與治療組復發率與生存率比較〔n(%)〕

3 討論

我國進展期胃癌在臨床上最為常見，進展期胃癌因腹腔種植引起的局部復發及轉移率高，5年生存率很低，單純手術治療難以達到滿意的療效，腹腔熱灌注化療可以通過有效清除腹腔脫離的癌細胞，防治腹腔局部復發和轉移[3]，近年來，國內多家醫院開展了術中及術后腹腔熱灌注化療，延緩了胃癌的復發和轉移，提高了患者生存率及生活質量，取得了良好的效果[4-6]。

本研究結果顯示，兩組患者均無手術死亡，兩組患者出現的骨髓移植及消化道毒副作用多為Ⅰ～Ⅱ度，通過處理均可以使得灌注過程及全身化療順利結束。隨診觀察，治療組術后2年復發率明顯低于對照組，雖然術后1年生存率無明顯差異，但術后3年生存率明顯提高。早期循環式腹腔熱灌注化療聯合全身化療引起的毒副作用及并發癥，與傳統全身化療相比無差異，并且可以通過藥物控制得到緩解，與沈愛忠等[4]研究結果相似。目前腹腔熱灌注化療多數是在術中進行一次，其療效可能因治療次數的限制而受到影響，而且目前應用奧沙利鉑進行腹腔熱灌注不多見。本研究術中埋置4～5根引流管，使得灌注過程更加通暢，并采用第3代鉑類抗癌藥，術后早期進行熱灌注化療，1次/d，連續4 d的方法，理論上可以使更多的瘤細胞隨著沖刷帶出腹腔，并且可以使藥物在腹腔中更好地發揮作用。

進展期胃癌腹腔復發機制尚未完全闡明，一般認為可能與以下方面有關：(1)腹腔游離癌細胞的存在是發生腹腔復發的重要始動因素。(2)腹膜及腔內臟器表面術中損傷，可增加腹腔游離癌細胞的種植及播散。(3)胃癌術后患者經過麻醉及手術應激后免疫力低下，使得腹腔游離癌細胞得以逃脫抗腫瘤免疫系統的清除。腹腔熱灌注化療預防術后腹腔復發轉移的機制有：(1)大量腹腔灌液通過循環灌洗，稀釋游離腹腔癌細胞濃度，并將未來得及著床的癌細胞沖刷帶出腹腔。(2)溫熱可與化療發生協同作用，有研究表明溫熱作用可以增加腫瘤細胞對鉑類化療藥物的轉運及攝取，提高化療敏感度。(3)熱療可使癌細胞表面蛋白變性，改變細胞膜通透性，使藥物易于進入細胞內充分發揮抗癌作用[7]。(4)熱灌注化療液經腹膜吸收后通過門靜脈入肝，可清除門靜脈內的癌細胞和防治肝轉移。

本研究中病例數仍較少，隨訪時間為3年，腹腔熱灌注化療的療效可能未完全體現，未能體現對患者5年生存率的影響，有待進一步隨訪觀察和研究。

1 Nakagawa S,Nashimoto A,Yabusaki H.

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2 郭繼紅，閆志峰，張祖平.進展期胃癌患者67例術后腹腔持續溫熱灌注聯合靜脈化療的臨床觀察[J].中國實用醫刊，2012，39(12)：72-74.

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4 曾家耀，陳明科，江現強，等.消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療對胃癌患者術后生存質量及血清血管內皮生長因子表達的影響[J].中國全科醫學，2010，13(10)：3447.

5 趙曉宇，李興文，禰海寧,等.腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療對進展期胃癌術后的療效觀察[J].中國實用醫藥，2012，7(14)：148-149.

6 李守淼，李保中，劉志強,等.胃癌術后早期奧沙利鉑腹腔熱灌注化療的臨床分析[J].中華胃腸外科雜志，2012，15(2)：189.

7 Bozzetti F,Yu W,Baratti D,et al.Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer[J].J Surg Oncol,2008,98(4):273-276.