維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析

戴夢(mèng)昭

糖尿病嚴(yán)重危害著人類健康，最近的一項(xiàng)研究顯示，我國(guó)20歲以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分別為10.6% 和8.8%，總體患病率為9.7%[1]。雖然目前市面上有許多種降糖藥物，但我國(guó)糖尿病控制狀況仍然不容樂(lè)觀。2008年的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)達(dá)標(biāo)率僅為25%[2]。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍者血糖控制水平會(huì)逐漸變差[3]。在一線降糖藥無(wú)法達(dá)到良好血糖控制的情況下，聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物是改善血糖控制的主要措施。多個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)表明，維格列汀聯(lián)用二甲雙胍能較好地控制糖尿病患者的血糖，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[4-14]。本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性，旨在為臨床治療2型糖尿病提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)：RCT，盲法為雙盲，語(yǔ)種限定為中、英文。(2)研究對(duì)象：2型糖尿病成年患者，其診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)制定的標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療，對(duì)照組采用安慰劑聯(lián)用二甲雙胍治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：HbA1c、空腹血糖(FPG)及體質(zhì)量變化，不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。(2)研究對(duì)象為非2型糖尿病患者。(3)對(duì)照組除二甲雙胍外還應(yīng)用其他降糖藥物。(4)未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2012年第12期)、PubMed(1978—2012年)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1978—2012年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1978—2012年)。英文檢索詞：“#1 vildagliptin”，“#2 LAF237”，“#3 galvus”，“#4 #1 OR #2 OR #3”，“#5 metformin”，“#6 #4 AND #5”，檢索限定詞為“Trials”；中文檢索詞：“(維格列汀OR維他列汀OR維達(dá)列汀OR佳維樂(lè))AND(二甲雙胍OR甲福明OR甲福生OR美迪康OR格華止OR立克糖OR君力達(dá))”。同時(shí)手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用事先設(shè)計(jì)的表格提取資料，提取內(nèi)容包括一般情況、方法學(xué)、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[15]進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括6個(gè)方面：(1)隨機(jī)方法；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，包括失訪或退出情況，是否采用意向分析(ITT)等；(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[15]，首先將各項(xiàng)研究不同劑量組的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，然后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用I2檢驗(yàn)分析不同研究間的異質(zhì)性，以P≥0.1表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.1表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，通過(guò)亞組分析及敏感性分析等處理減小異質(zhì)性后，再采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示，非連續(xù)性變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)表示，區(qū)間估計(jì)采用95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 PubMed檢索出文獻(xiàn)28篇，Cochrane圖書館檢索出文獻(xiàn)23篇，CNKI檢索出文獻(xiàn)10篇，CBM檢索出文獻(xiàn)6篇；剔重后閱讀文題及摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)15篇，閱讀全文后最終納入符合要求的文獻(xiàn)5篇[4-8]，均為英文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)表1，基本特征見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：“-”表示原始文獻(xiàn)中未提及

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 HbA1c5篇文獻(xiàn)[4-8]均報(bào)道了治療前后HbA1c水平變化，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=75%，P=0.003)，采用敏感性分析排除兩項(xiàng)研究[5，8]后，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.54)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低HbA1c水平的療效優(yōu)于對(duì)照組〔MD=-0.80，95%CI(-0.95，-0.65)，P<0.00001，見(jiàn)圖1〕。

2.2.2 FPG 4篇文獻(xiàn)[4，6-8]報(bào)道了治療前后FPG水平變化，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=22%，P=0.28)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低FPG水平的療效優(yōu)于對(duì)照組〔MD=-0.96，95%CI(-1.21，-0.71)，P<0.00001，見(jiàn)圖2〕。

2.2.3 體質(zhì)量 3篇文獻(xiàn)[4，7- 8]報(bào)道了治療前后體質(zhì)量變化，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=38%，P=0.20)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組體質(zhì)量減少量小于對(duì)照組〔MD=0.43，95%CI(0.08，0.78)，P=0.02，見(jiàn)圖3〕。

圖1 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)HbA1c水平影響的Meta分析

圖2 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)FPG水平影響的Meta分析

圖3 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)體質(zhì)量影響的Meta分析

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)[4-8]均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.98，95%CI(0.90，1.07)，P=0.61，見(jiàn)圖4〕。

2.2.5 低血糖發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)[4-8]均報(bào)道了低血糖發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療期間低血糖發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.21，95%CI(0.39，3.73)，P=0.75，見(jiàn)圖5〕。

圖4 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

圖5 維格列汀聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病低血糖發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制是胰島功能的進(jìn)行性衰退。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌的腸促胰素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，在調(diào)節(jié)血糖方面起著重要作用，但內(nèi)源性GLP-1在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)滅活。維格列汀是一種高選擇性、可逆的底物樣DPP-4抑制劑，對(duì)血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用。維格列汀通過(guò)與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物來(lái)抑制DPP-4的活性，增加活性GLP-1水平，在促進(jìn)胰島β細(xì)胞以葡萄糖依賴的方式分泌胰島素的同時(shí)，還能調(diào)節(jié)α細(xì)胞，高血糖時(shí)可以降低胰高血糖素水平[16]。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍者血糖控制水平會(huì)逐漸變差[3]。在一線降糖藥無(wú)法達(dá)到良好血糖控制的情況下，聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物是目前改善血糖控制的主要措施。二甲雙胍可增加GLP-1的合成，維格列汀抑制DDP-4而升高活性GLP-1水平，因此二者具有協(xié)同作用，可使活性GLP-1水平最大化，從而增加胰島素分泌和胰島素敏感性[17]。

本研究的目的在于系統(tǒng)評(píng)價(jià)維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性，為臨床應(yīng)用這種治療方案提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為保證臨床同質(zhì)性，本研究?jī)H納入了試驗(yàn)組干預(yù)措施為維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療，而對(duì)照組為安慰劑聯(lián)用二甲雙胍治療的RCT，排除了對(duì)照組為其他藥物單用或聯(lián)用的研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在降低HbA1c水平的療效方面，納入的5項(xiàng)文獻(xiàn)間存在較大異質(zhì)性，因此，本研究進(jìn)一步進(jìn)行了敏感性分析。敏感性分析發(fā)現(xiàn)Pan等[5]納入的研究對(duì)象為中國(guó)人，其基線體質(zhì)指數(shù)與其他研究具有較大差異，而B(niǎo)osi等[8]納入的研究對(duì)象病程與其他研究有較大差異，其研究結(jié)果顯示對(duì)照組療效較其他研究結(jié)果更好。在排除這兩項(xiàng)研究后，各研究間的異質(zhì)性得以消除，而對(duì)被排除的這兩項(xiàng)研究單獨(dú)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，其研究結(jié)果與本研究結(jié)果仍然一致。

本研究納入的5項(xiàng)RCT質(zhì)量均較高，但存在不同劑量組，因此對(duì)不同劑量組數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并以避免產(chǎn)生重復(fù)計(jì)算的錯(cuò)誤。Meta分析結(jié)果顯示：維格列汀聯(lián)用二甲雙胍降低2型糖尿病患者HbA1c及FPG的療效皆優(yōu)于單用二甲雙胍，但在控制體質(zhì)量方面，試驗(yàn)組的體質(zhì)量減少量少于對(duì)照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及低血糖發(fā)生率間無(wú)明顯差異。表明維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病與單用二甲雙胍比較，有助于更好地控制血糖，且不會(huì)導(dǎo)致更大的風(fēng)險(xiǎn)。

因本研究檢索文獻(xiàn)時(shí)文種限定為中、英文，有可能存在一定的存在發(fā)表偏倚；而納入的RCT隨訪時(shí)間均較短(最長(zhǎng)者為24周)，無(wú)法對(duì)維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；且各個(gè)RCT中二甲雙胍的用藥劑量并不統(tǒng)一，有可能影響分析結(jié)果。因此，維格列汀聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的長(zhǎng)期療效和安全性仍需高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].New England Journal of Medicine，2010，362(12)：1090-1101.

2 Bi Y，Yan JH，Liao ZH，et al.Inadequate glycaemic control and antidiabetic therapy among inpatients with type 2 diabetes in Guangdong Province of China[J].Chin Med J(Engl)，2008，121(8)：677-681.

3 Turner RC，Cull CA，F(xiàn)righi V，et al.Glycemic control with diet，sulfonylurea，metformin，or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus：progressive requirement for multiple therapies(UKPDS 49).UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group[J].JAMA，1999，281(21)：2005-2012.

4 Bosi E，Camisasca RP，Collober C，et al.Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Care，2007，30(4)：890-895.

5 Pan C，Xing X，Han P，et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin as add-on therapy to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab，2012，14(8)：737-744.

6 Goodman M，Thurston H，Penman J.Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy[J].Horm Metab Res，2009，41(5)：368-373.

7 Ahrén B，Gomis R，Standl E，et al.Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27(12)：2874-2880.

8 Bosi E，Dotta F，Jia Y，et al.Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab，2009，11(5)：506-515.

9 Filozof C，Gautier JF.A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone：a 52-week，randomized study[J].Diabet Med，2010，27(3)：318-326.

10 Ahren B，F(xiàn)oley JE，F(xiàn)errannini E，et al.Changes in prandial glucagon levels after a 2-year treatment with vildagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy[J].Diabetes Care，2010，33(4)：730-732.

11 Bolli G，Dotta F，Colin L，et al.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab，2009，11(6)：589-595.

12 Blonde L，Dagogo-Jack S，Banerji MA，et al.Comparison of vildagliptin and thiazolidinedione as add-on therapy in patients inadequately controlled with metformin：results of the GALIANT trial——a primary care，type 2 diabetes study[J].Diabetes Obes Metab，2009，11(10)：978-986.

13 Ferrannini E，F(xiàn)onseca V，Zinman B，et al.Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs.glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy[J].Diabetes Obes Metab，2009，11(2)：157-166.

14 Matthews DR，Dejager S，Ahren B，et al.Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride，with no weight gain：results from a 2-year study[J].Diabetes Obes Metab，2010，12(9)：780-789.

15 Higgins JPT，Green S，Collaboration C.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[EB/OL].Wiley Online Library，2011.

16 Ahren B，Schweizer A，Dejager S，et al.Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans[J].Diabetes Obes Metab，2011，13(9)：775-783.

17 Mathieu C.The scientific evidence：vildagliptin and the benefits of islet enhancement[J].Diabetes Obes Metab，2009，11(Suppl 2)：9-17.