雙聯抗血小板聚集治療的急性冠脈綜合征患者在經皮冠狀動脈介入術后應用雷貝拉唑的安全性研究

常 奕，馬 騰，王 斌

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定為基本病理生理特點，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，包括不穩定性心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。目前，經皮冠狀動脈介入(PCI)已經成為解決冠狀動脈狹窄的最常用的治療方法，PCI術后患者聯合應用阿司匹林和氯吡格雷的雙聯抗血小板聚集治療已成為常規治療方案，但雙聯抗血小板聚集治療增加了患者消化道潰瘍、出血等不良事件的發生風險。因此，很多指南和共識推薦在雙聯抗血小板聚集治療的基礎上聯合使用質子泵抑制劑(PPI)[1-2]，但部分研究表明PPI可能影響氯吡格雷的療效，進而增加不良心血管事件發生風險[3-4]。本研究為前瞻性隨機對照試驗，旨在探討雙聯抗血小板治療的ACS患者在PCI術后應用雷貝拉唑的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年7月—2012年7月收住院的ACS患者120例，其中STEMI 37例，NSTEMI 18例，UA 65例，患者均符合美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)關于STEMI、NSTEMI及UA的診斷標準并接受PCI治療。排除標準：(1)近兩周內使用華法林等影響血小板聚集功能的藥物；(2)血小板計數低于100×109/L；(3)貧血，血紅蛋白(Hb)低于100 g/L；(4)對阿司匹林或氯吡格雷過敏或有禁忌證；(5)入組前1個月內已服用PPI、H2受體阻滯劑等；(6)伴有血液系統疾病、出血性疾病或有出血傾向；(7)伴有嚴重肝腎疾病或惡性腫瘤。根據計算機產生的隨機數字號將入選患者分為雷貝拉唑組和對照組，每組60例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。入組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值；ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻滯劑

1.2 治療方法 兩組患者均在PCI術前完善血、尿、便常規，肝腎功能，血脂等相關檢查，常規給予硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、他汀類藥物等進行治療。術前均給予阿司匹林和氯吡格雷，首次氯吡格雷(波立維，杭州賽諾非安萬特制藥有限公司)負荷量300 mg/d，次日開始75 mg/d；首次阿司匹林負荷量300 mg/d，次日開始100～300 mg/d。雷貝拉唑組患者PCI術后加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟諾，江蘇濟川制藥有限公司)20 mg，1次/d，連續服用30 d為1個療程；對照組不加用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊。

1.3 觀察指標 兩組患者均于PCI術后12 h內復查血常規、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(TnI)等，出現臨床癥狀或其他異常情況時加做心電圖；PCI術前及術后7 d、1個月時晨起空腹采血，測定血小板聚集率，計算血小板聚集抑制率，血小板聚集抑制率=(基礎血小板聚集率-用藥后血小板聚集率)/基礎血小板聚集率×100%；觀察Hb變化情況及便隱血情況。

1.4 隨訪 兩組患者PCI術后均隨訪3個月，隨訪方式包括門診復查、再住院和(或)電話隨訪，記錄其安全性終點事件：(1)主要消化系統安全性終點事件：胃十二指腸出血(通過胃鏡或X線攝影證實)，不明原因的消化道出血(Hb下降>2 g/L)，胃十二指腸潰瘍(通過胃鏡或X線攝影證實)，胃十二指腸糜爛(通過胃鏡證實)、梗阻或穿孔。(2)主要心血管系統安全性終點：心源性死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建或因冠狀動脈缺血而再次入院。

2 結果

2.1 血小板聚集抑制率 對照組血小板聚集抑制率為(34.8±0.58)%，雷貝拉唑組為(32.3±1.51)%，兩組比較差異無統計學意義(t=0.115，P=0.909)。

2.2 Hb及便隱血 治療前，對照組Hb水平為(130.6±13.9)g/L，雷貝拉唑組為(127.9±16.4)g/L，兩組比較差異無統計學意義(t=1.004，P=0.317)；治療后，對照組Hb水平為(120.5±11.8)g/L，雷貝拉唑組為(125.6±14.2)g/L，兩組比較差異有統計學意義(t=2.119，P=0.036)。對照組7例發生便隱血，雷貝拉唑組2例發生便隱血，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.922，P=0.166)。

2.3 安全性終點事件 對照組4例發生不明原因的消化道出血，雷貝拉唑組無一例出現，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.328，P=0.127)；對照組2例發生非致死性心肌梗死，雷貝拉唑組1例發生心源性死亡，2例發生非致死性心肌梗死，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

氯吡格雷是無活性的藥物前體，進入體內經肝臟細胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)系氧化成為有活性的代謝產物，該活性產物有一個活化巰基基團，可與P2Y12受體(ADP的一種受體)的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，進而阻斷ADP激活的血小板聚集的整個過程[5]。氯吡格雷必須經過兩步代謝才能生效，CYP2C19在兩步代謝中都起到了舉足輕重的作用[6]。PPI在肝臟中的氧化代謝是由特異性或選擇性CYP450同工酶催化的，參與PPI代謝的同工酶主要有CYP2C19和CYP3A4。因此，理論上講，兩藥合用會對彼此應發揮的療效產生相互影響，有學者認為PPI合用氯吡格雷會增加患者心血管不良事件的發生風險。

Gilard等[7]觀察了105例采用氯吡格雷和阿司匹林進行抗血小板聚集治療的患者，發現合用PPI的患者血管擴張刺激磷蛋白(VASP)水平明顯高于未合用PPI患者，而VASP水平越高患者發生血栓栓塞的可能性就越大，即對氯吡格雷的反應性越低。Small等[8]以蘭索拉唑作為研究用藥，發現氯吡格雷和蘭索拉唑合用時血小板聚集抑制率明顯低于單純使用氯吡格雷患者。Juurlink等[3]對13 636例急性心肌梗死患者進行的多因素分析發現，合用PPI增加了再發心肌梗死的風險，但服用泮托拉唑的患者中未發現這種影響。2010年4月，Ray等[9]針對冠心病患者進行的一項回顧性隊列研究表明，合用PPI可有效地防止消化道出血的發生，且并未增加不良心血管事件的發生風險〔HR=0.99，95%CI(0.82，1.19)〕。Siriswangva等[10]在研究奧美拉唑與雷貝拉唑對氯吡格雷抑制血小板聚集率影響的試驗中，通過測定平均最大血小板聚集率證實了奧美拉唑和雷貝拉唑均減少了氯吡格雷抑制血小板聚集率的效果，且雷貝拉唑并不優于奧美拉唑。

對PPI合用氯吡格雷治療ACS的安全性研究表明，PPI是否會對氯吡格雷的療效產生影響以及是否增加心血管不良事件的發生風險主要取決于PPI的類型。Li等[11]使用人類肝臟微粒體制備物和重組CYP2C19比較了目前臨床上使用的5種PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索拉唑)對CYP2C19的抑制能力，結果發現5種PPI對CYP2C19具有競爭性抑制作用，蘭索拉唑和奧美拉唑的抑制能力較大，泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制能力較小。由此可以推論，蘭索拉唑和奧美拉唑對氯吡格雷的抗血小板聚集作用影響較大，而泮托拉唑和雷貝拉唑對氯吡格雷的抗血小板聚集作用影響較小。

本研究選取了對CYP2C19抑制能力較小的雷貝拉唑進行前瞻性隨機對照試驗，結果顯示，雷貝拉唑組與對照組血小板聚集抑制率無明顯差異，說明雷貝拉唑對氯吡格雷的抗血小板聚集作用無不良影響；而兩組患者治療前Hb水平無明顯差異，治療后雷貝拉唑組Hb水平要高于對照組，提示雷貝拉唑有助于減少消化道出血的發生。之后進行的隨訪發現，雷貝拉唑組3例發生主要不良心血管事件，對照組2例發生再發心肌梗死，但兩組主要不良心血管事件發生率間無明顯差異；雷貝拉唑組2例發生便隱血，無一例發生消化道出血，對照組7例發生便隱血，4例發生消化道出血，但兩組便隱血和消化道出血發生率均無明顯差異。由此可見，雙聯抗血小板治療的ACS患者PCI術后應用雷貝拉唑并未增加患者心血管不良事件發生率，具有保護消化道、減少消化道出血的作用，與國內外多數研究結果是一致的。但由于本研究樣本量較小，觀察時間較短，雷貝拉唑對消化道的保護作用并未充分體現，仍需更大規模和更長觀察時間的臨床研究以進一步觀察其長期安全性。

1 Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS，et al.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the America College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].Circulation，2008，118(18)：1894-1909.

2 Abraham NS，Hlatky MA，Antman EM，et al.ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines：a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use[J].Am J Gastroenterol，2010，105(12)：2533-2549.

3 Juurlink DN，Gomes T，Ko DT，et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ，2009，180(7)：713-718.

4 Ho PM，Maddox TM，Wang L，et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proto pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA，2009，301(9)：937-944.

5 Clarke TA，Waskell LA.The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin[J].Drug Metab Dispos，2003，31(1)：53-59.

6 Steinhubl SR.Genotyping，clopidogrel metabolism，and the search for the therapeutic window of thienopyridines[J].Circulation，2010，121(4)：481-483.

7 Gilard M，Arnaud B，Le Gal G，et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin[J].J Thromb Haemost，2006，4(11)：2508-2509.

8 Small DS，Farid NA，Payne CD，et al.Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel[J].J Clin Pharmacol，2008，48(4)：475-484.

9 Ray WA，Murray KT，Griffin MR，et al.Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors：a cohort study[J].Ann Intern Med，2010，152(6)：337-345.

10 Siriswangvat S，Sansanayudh N，Nathisuwan S，et al.Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel[J].Circulation，2010，74(10)：2187-2192.

11 Li XQ，Andersson TB，Ahlstr?m M，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Dispos，2004，32(8)：821-827.