單藥沙利度胺治療晚期軟組織肉瘤的臨床療效觀察

蔡銘泉，李曉虹，張映紅，呂曉君

軟組織肉瘤是指發生于纖維組織、脂肪組織、平滑肌組織、橫紋肌組織、間皮組織、滑膜組織、血管和淋巴管等組織的惡性腫瘤，均來源于間葉組織。局部手術及化放療是主要的治療方式，對于晚期軟組織肉瘤通常采用以化療為主的綜合治療，但經二線方案化療失敗的軟組織肉瘤，目前尚無標準的治療方案，且經多程化療的晚期腫瘤患者往往身體狀況不佳，對化療耐受力差，因而多采用保守支持和對癥治療。沙利度胺是一種口服的抗血管生成和免疫調節劑，近年來發現在多種實體瘤中顯示良好的抗腫瘤作用，本研究采用單藥沙利度胺三線治療晚期軟組織肉瘤，取得了一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：全身Karnofsky功能狀態評分：60～80分；外周血象及肝腎功能、凝血功能均正常，預計生存期>3個月；末次化療距入組時間≥1個月，末次放療距入組時間≥3個月，所有患者經二線化療方案治療后病情進展。排除標準：沙利度胺過敏；入組前接受過抗血管生成藥物治療；孕婦及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 收集2008—2010年經我院病理學檢查確診的進展期軟組織肉瘤患者22例，其中男15例，女7例；年齡15～73歲，平均年齡(37.7±20.0)歲；病理類型：腺泡狀橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤各4例，滑膜肉瘤4例，多形性橫紋肌肉瘤1例，原始神經外胚層瘤2例，血管肉瘤2例，惡性纖維組織細胞瘤2例，卡波氏(Kaposi)肉瘤1例，脂肪肉瘤1例，平滑肌肉瘤1例。所有患者經手術治療后復發并轉移，接受過常規全身化療后病情進展，其中10例患者接受過局部放療。原發灶以四肢多見，其次為腹膜后，轉移部位肺部17例、腹膜后淋巴結4例、肝臟3例、淺表淋巴結3例。

1.3 治療方法 沙利度胺(江蘇常州制藥廠生產)第1周100 mg/d，晚睡前頓服，1次/d，1周后增加到200 mg/d(維持劑量)，同時口服阿司匹林75 mg，1次/d。每半個月復查血常規、肝腎功能及凝血功能，每個月進行實體瘤療效評價(RECIST)，出現Ⅲ～Ⅳ級毒副作用則予減量，病情繼續進展者退出本研究。

1.4 療效及安全性評價 服用沙利度胺后1個月進行RECIST，對疾病進展(PD)者停用，對病情完全緩解(CR)或部分緩解(PR)者繼續應用。之后每2個月復查評價療效并觀察毒副作用，以CR+PR+疾病穩定(SD)為分子計算疾病控制率(DCR)。生活質量(QOL)參照Karnofsky評分，以增加20分為顯著改善、增加10分為改善、增加或減少不足10分為穩定、減少10分或以下為下降。毒副作用評價依據NCI-CTC 3.0分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線圖。

2 結果

2.1 療效評價 22例患者治療后，無CR者、PR 2例、SD 4例、PD 16例，DCR為27%(6/22)，2例PR患者緩解時間為6～13個月，4例SD患者穩定時間為3～6個月，所有患者中位無進展生存時間為1個月(見圖1)、總生存時間為5個月(見圖2)。

2.2 QOL 22例患者治療后，無QOL顯著改善者，改善3例、穩定5例、下降14例。

2.3 毒副作用 22例患者口服沙利度胺1～13個月，無治療相關死亡，主要毒副作用為疲乏、嗜睡、便秘、口干，Ⅰ～Ⅱ級占82%，經對癥治療后，可繼續原劑量治療。1例患者出現Ⅲ～Ⅳ級便秘，經甘油灌腸后緩解；3例患者出現Ⅲ～Ⅳ級嗜睡，經沙利度胺減量50 mg/d后，癥狀緩解(見表1)。

圖1 接受沙利度胺治療患者無進展生存時間Figure 1 Survival of progression-free patients treated with thalidomide

圖2 接受沙利度胺治療患者總生存時間Figure 2 Total survival of patients treated with thalidomide

表1 沙利度胺治療的主要毒副作用

3 討論

沙利度胺在1956年開始作為鎮靜藥廣泛用于治療失眠及妊娠反應，后因嚴重的致畸性而撤出市場。但近幾年的基礎與臨床研究發現，其對惡性腫瘤具有一定的治療作用。有研究顯示，沙利度胺可以減少肉芽組織的血管密度，對血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維因子(bFGF)誘發的血管生成有很強的抑制作用[1-2]。腫瘤的復發、轉移與腫瘤的新生血管生成密切相關，血管生成在實體瘤的生長、轉移中起著重要的作用，沙利度胺通過細胞因子改變腫瘤組織的微環境，抑制VEGF和bFGF，從而抑制了腫瘤血管生成[3-4]。

本研究22例患者中，有2例獲得PR，1例為血管肉瘤、1例為卡波氏肉瘤，這2例患者腫瘤只侵犯頭頸部皮膚及淋巴結，無內臟及腦轉移。血管肉瘤患者口服沙利度胺后頭頸部腫瘤血管明顯退縮，淋巴結縮小，無進展生存期達12個月，后因肺部感染而死亡。卡波氏肉瘤患者(HIV檢測陰性)經口服沙利度胺后頭皮腫瘤縮小，無進展生存期為4個月，顯示沙利度胺對來源于血管、淋巴瘤的軟組織肉瘤具有較好療效。

沙利度胺具有抗焦慮及鎮靜的作用，臨床研究中也用來改善惡性腫瘤患者的惡病質，提高患者生活質量，其作用機制與免疫調節功能相關：沙利度胺可以刺激細胞毒性T淋巴細胞增殖，誘導這些細胞分泌γ干擾素和白介素-2；抑制核轉錄因子(NF-κB)，NF-κB是一種DNA結合因子，進入細胞核后，能夠調節白介素-8、白介素-12和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子的產生[5]。沙利度胺還可通過降解TNF-α mRNA來減少TNF-α的合成[6]。腫瘤晚期患者伴隨的惡病質與TNF-α等細胞因子異常分泌相關。本研究中發現每天口服沙利度胺200 mg，患者耐受性好，部分患者可改善生活質量[7]。Wilkes等[8]進行的一項小規模的臨床試驗顯示口服沙利度胺200 mg/d，連續14 d，能改善晚期食管癌患者的惡病質狀態，患者非脂肪組織體質量(LBM)及總體質量(TBM)均有增加。但另一項隨機對照臨床研究顯示口服沙利度胺100 mg/d，連續14 d，治療晚期癌癥患者相關的惡病質，與安慰劑組相比，沙利度胺可減少TNF-α，白介素-6、白介素-8細胞因子水平，但差異沒有統計學意義[9]，但該研究入組病例僅31例，出組達6例。因此，目前沙利度胺在治療腫瘤患者的惡病質，改善生活質量中的作用，尚無定論[10]。

綜上所述，本研究顯示單藥沙利度胺治療軟組織肉瘤具有一定療效，可提高患者生活質量，但有效率較低，沙利度胺聯合化療能否進一步提高軟組織肉瘤的治療療效，值得進一步研究。

1 Yabu T，Tomimoto H，Taguchi Y，et al.Thalidomide-induced antiangiogenic action is mediated by ceramide through depletion of VEGF receptors，and is antagonized by sphingosine-1-phosphate[J].Blood，2005，106(1)：125-134.

2 Yu J，Liu F，Sun Z，et al.The enhancement of radiosensitivity in human esophageal caricinoma cells by thalidomide and its potential mechanism[J].Cancer Biother Radiopharm，2011，26(2)：219-227.

3 Ganjoo K，Jacobs C.Antiangiogenesis agents in the treatment of soft tissue sarcomas[J].Cancer，2010，116(5)：1177-1183.

4 韓正祥，高向陽，杜秀平.沙利度胺改善癌癥患者圍化療期失眠癥的臨床研究[J].中國全科醫學，2011，14(11)：3796.

5 Dong ZZ，Yao DF，Wu W，et al.Delayed hepatocarcinogenesis through antiangiogenic intervention in the nuclear-factor-kappa B activation pathway in rats[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(2)：169-174.

6 Zidi I，Mestiri S，Bartegi A，et al.TNF-alpha and its inhibitors in cancer[J].Med Oncol，2010，27(2)：185-198.

7 韓正祥，高向陽，杜秀平.沙利度胺改善癌癥患者圍化療期失眠癥的臨床研究[J].中國全科醫學，2011，14(11)：3796.

8 Wilkes EA，Selby AL，Cole AT，Poor tolerability of thalidomide in end-stage oesophageal cancer[J].Eur J Cancer Care(Engl)，2011，20(5)：593-600.

9 Yennurajalingam S，Willey JS，Palmer JL，et al.The role of thalidomide and placebo for the treatment of cancer-related anorexia-cachexia symptoms：results of a double-blind placebo-controlled randomized study[J].J Palliat Med，2012，15(10)：1059-1064.

10 Reid J，Mills M，Cantwell M，Cardwell CR，et al.Thalidomide for managing cancer cachexia[J].Cochrane Database Syst Rev，2012(4)：CD008664.