冠狀動脈易損斑塊的藥物治療研究進展

陳 虹，陳毓青，梁麗萍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病率和病死率逐步上升，嚴重威脅著人類健康。急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是冠心病急癥，包括ST段抬高ACS和非ST段抬高ACS兩大類，后者包括非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。從病理學看，ACS是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展為易損斑塊(vulnerable plaque)突發(fā)破潰，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成。因此，如何穩(wěn)定和(或)逆轉易損斑塊至關重要。本文就易損斑塊的概念、診斷標準及藥物治療最新研究進展做一綜述。

1 易損斑塊的概念及診斷標準

1.1 易損斑塊的概念 1966年Constantinides[1]首次證實斑塊破裂(plaque rupture)是大多數(shù)急性心血管疾病發(fā)作的原因。后來，Muller等[2]用“易損斑塊”來描述引起ACS及猝死的冠狀動脈斑塊。Libby[3]提出易損斑塊是指病變纖維帽較薄、易撕裂、具有大的脂質(zhì)核心和巨噬細胞來源的泡沫細胞，病變多為偏心分布，易形成血栓。當前認為易損斑塊是指不穩(wěn)定、易形成血栓、易于破裂而導致不良心臟事件的斑塊。

1.2 易損斑塊的診斷標準[4]主要標準：(1)活動性炎癥(單核巨噬細胞或T淋巴細胞浸潤)；(2)薄纖維帽、大脂核；(3)內(nèi)皮脫失，表面血小板聚集；(4)斑塊裂隙；(5)狹窄≥90%。次要標準：(1)表面鈣化結節(jié)；(2)斑塊呈亮黃色；(3)斑塊內(nèi)出血；(4)內(nèi)皮功能異常；(5)血管擴張性(正性)重構。

2 易損斑塊的藥物治療進展

2.1 羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類藥物是臨床降血脂最有效最常用的藥物，是動脈粥樣硬化的一線用藥，可以穩(wěn)定冠狀動脈斑塊[5-6]，能降低再發(fā)心血管事件30%的危險[7]。國外研究報道，在ST段抬高ACS患者入院后，前24 h內(nèi)使用他汀類藥物可明顯降低病死率[8]。他汀類藥物通過抑制膽固醇的合成而發(fā)揮調(diào)血脂作用。此外，除了調(diào)血脂作用，他汀類藥物還具有多效性效應來穩(wěn)定斑塊：(1)改變斑塊組成，主要是減少斑塊的脂質(zhì)成分，尤其是膽固醇酯；(2)降低炎性遞質(zhì)和炎性細胞的活性，包括富含巨噬細胞的泡沫細胞數(shù)量，減輕炎癥反應；(3)降低血小板膜膽固醇的含量，改善血小板流動性，使血小板不易形成血栓，降低血栓風險；(4)改善內(nèi)皮功能，主要是高膽固醇血癥可引起冠狀動脈內(nèi)皮功能紊亂和異常血管收縮反應；(5)抑制斑塊內(nèi)的新生血管，Koutouzis等[9]研究認為他汀類藥物能減少斑塊內(nèi)的新生血管，起到穩(wěn)定斑塊的作用。

血管內(nèi)超聲(intravascular unltrasound，IVUS)常用粥樣斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)來評價冠狀動脈病變，這兩項指標均可用于評價斑塊的變化或消退。薈萃SATURN[10]、REVERSAL[11]、ASTEROID[12]、COSMOS[13]4項他汀類藥物治療CHD并以IVUS評價冠狀動脈斑塊變化的大型臨床試驗結果一致顯示，他汀類藥物治療能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時升高載脂蛋白A1(ApoA1)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，使得冠狀動脈斑塊消退。其中，2011年美國心臟學年會上公布的臨床SATURN研究進一步證實他汀類藥物能夠促進冠狀動脈斑塊消退，而SATURN研究是對ASTEROID和COSMOS研究的進一步驗證。適度調(diào)脂有助于冠狀動脈粥樣斑塊的消退(見表1)。

適度調(diào)脂是指他汀類藥物治療達到減少膽固醇流入斑塊的目標值：降低LDL-C>45%(1.81～2.46 mmol/L)，同時達到增加膽固醇流出斑塊的目標值：升高ApoA1>9%(3.50～3.89 mmol/L)和HDL-C>8%(1.17～1.42 mmol/L)，可以實現(xiàn)冠狀動脈斑塊的消退。他汀類藥物使冠狀動脈斑塊消退的調(diào)脂目標值并不一定是指使用大劑量他汀類藥物。

表1 4項有關調(diào)脂治療與冠狀動脈粥樣斑塊消退的研究結果Table 1 Results of researches in regression of coronary atherosclerotic plaque treated with lipid-regulating therapy

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoB=載脂蛋白B，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA1=載脂蛋白A1，CRP=C反應蛋白，PAV=斑塊體積百分比，TAV=斑塊總體積；+表示上升，-表示下降；與試驗前比較，*P<0.01，△P<0.001

2.2 抗血小板藥物 作為冠心病二級預防的重要措施，抗血小板藥物包括以下3類：環(huán)氧化酶抑制劑(如阿司匹林)、血小板二磷腺苷(ADP)受體拮抗劑(如噻氯吡啶類、氯吡格雷)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑。阿司匹林抗血小板的主要機制是抑制環(huán)氧化酶，阻礙花生四烯酸衍變?yōu)檠ㄋ谹2，降低血小板的聚集率，還能夠改善內(nèi)皮依賴的血管擴張；降低各種炎性遞質(zhì)水平。阿司匹林能夠通過抑制LDL的氧化和改善內(nèi)皮功能，減緩粥樣硬化的進展。阿司匹林的抗氧化作用已在正常血壓和高血壓動物實驗中得到證實[14]。目前臨床常用的血小板ADP受體拮抗劑有噻氯吡啶和氯吡格雷，均屬噻吩并吡啶類化合物。氯吡格雷抑制血小板膜ADP受體的作用比噻氯吡啶約強30倍，可降低血液纖維蛋白原水平和黏稠度，且具有抗凝作用。研究表明，ADP受體拮抗劑在降低心血管事件中的作用與穩(wěn)定原有或潛在的易損斑塊相關[15]。血小板ADP受體拮抗劑的新劑型(普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛)已經(jīng)被評估。TRITONTIMI-38[16]研究顯示，普拉格雷與氯吡格雷相比，可以顯著地降低心血管死亡、心肌梗死或非致死性腦卒中等終點事件，這種降低不但發(fā)生在治療的早期階段，而且持續(xù)整個治療期間。而且普拉格雷還能顯著降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，降低幅度達50%。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體結合，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體被阻斷，不能與纖維蛋白結合，阻礙血小板相互結合并聚集，阻斷血小板最后共同通路，抑制多種途徑所誘導的血小板聚集[17]。目前研究開發(fā)的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑按化學性質(zhì)可分為單克隆抗體阿昔單抗、合成肽類抑制劑如埃替非巴肽等和低分子量非肽仿生物替羅非班3類。

2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI僅能中等程度降低血壓，卻能顯著降低心血管事件。ACEI對血管生理的有益作用不僅歸因于血壓的降低，還要歸因于對血管緊張素Ⅱ的抑制，以及由此對炎癥反應的抑制。ACEI作用機制：(1)抑制血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅱ的形成；(2)減少緩激肽降解，促使內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)和依前列醇合成和釋放；(3)抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放；(4)抗心血管病理性重構。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI治療能顯著降低患者頸動脈內(nèi)膜平均厚度，具有明顯抗動脈粥樣硬化作用[18]。因此，抑制斑塊內(nèi)血管緊張素轉換酶的活性，能夠減少斑塊的尺寸，減輕血管壁的炎癥反應，降低斑塊破裂和血栓形成的風險，最終促進易損斑塊的穩(wěn)定。

2.4 抗高血壓藥物 任何能夠降低血壓的藥物均能夠降低環(huán)形壓力，從而促進斑塊穩(wěn)定。研究顯示，氨氯地平能顯著降低患者頸動脈內(nèi)膜平均厚度，降低具有高心血管危險因素人群的ACS發(fā)病率[19]。抗高血壓藥物還可降低靜息和運動時血壓、心率，從而降低了脂質(zhì)斑塊纖維帽上的環(huán)形壓力，從而減少斑塊的破裂傾向。

2.5 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑無抗動脈粥樣硬化、抗栓、促纖溶或抗痙攣作用，卻能夠降低再梗死率25%[20]。這可能與其減慢心率并降低血壓，減輕血流對斑塊的應力損傷，減輕炎癥反應和血管重塑等作用有關。

2.6 ω-3脂肪酸 研究顯示，進食或補充ω-3脂肪酸的患者其冠狀動脈粥樣斑塊比較穩(wěn)定，且致死性和非致死性心肌梗死的危險降低，冠狀動脈源性猝死的發(fā)生率降低[21]。這可能與其抗心律失常、抗炎、改善內(nèi)皮功能以及降低血小板聚集和延長出血時間等作用有關。

3 小結

冠狀動脈粥樣硬化是CHD最主要病因，CHD患者發(fā)生急性冠狀動脈事件的后果十分嚴重，常危及生命，而易損斑塊是導致ACS的主要“罪犯”病變。因此，對易損斑塊的早期識別，局部治療如介入治療，能迅速開通阻塞的冠狀動脈，可短期迅速獲益，挽救瀕死心肌，但全身綜合治療如強化的藥物治療，可延緩疾病進展及新發(fā)易損斑塊形成，甚至他汀類藥物能夠促進冠狀動脈斑塊消退，藥物干預治療價格便宜，更易推廣實施，對于急性心血管事件的防治具有非常重要的臨床指導意義。

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