不同劑型美托洛爾對不穩定型心絞痛患者QT離散度和心率變異性的影響研究

黃 穎，辛 毅

β-受體阻滯劑在冠心病不穩定型心絞痛的藥物治療中占重要地位，正確合理用藥不僅能減輕癥狀，更能改善預后、減少猝死率。美托洛爾是一種選擇性的β1-受體阻滯劑，目前國內廣泛使用的是平片美托洛爾與長效制劑琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片,阿斯利康)。本研究通過觀察服用美托洛爾平片和美托洛爾緩釋片前后患者心率變異性(HRV)和QT離散度(QTd)的變化，分析兩種劑型美托洛爾在治療冠心病不穩定型心絞痛中可能存在的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月—2011年6月收入院的100例冠心病不穩定型心絞痛患者為研究對象，年齡≥18歲，經冠狀動脈造影診斷為冠心病。排除標準：伴有心源性休克或致命性心律失常、Ⅱ度或Ⅱ度以上房室傳導阻滯；風濕性疾病、淀粉樣變性或嗜鉻細胞瘤；血液系統異常及肝、腎功能異常者。

1.2 治療方法 將100例患者進行區組隨機化分組,區組長度取5,分為20個區組,分入平片組和緩釋片組。兩組在給予臥床休息、吸氧、低分子肝素、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑、硝酸酯類的基礎上分別服用美托洛爾平片(25.00 mg，2次/d)和緩釋片(23.75 mg，1次/d)，共治療6個月。

1.3 觀察指標及檢測方法 HRV檢測：兩組患者均在入院即刻(治療前)和治療14 d后采用Holter系統記錄分析儀連續記錄24 h的心律和心率，由計算機自動計算24 h正常R-R間期標準差(SDNN)、24 h內每5 min平均正常R-R間期值的標準差(SDANN)、相鄰正常R-R間期差值的均方根(RMSSD)及相鄰正常R-R間期差值≥50 ms的心搏數占總R-R間期數的百分數(PNN50)。

QTd檢測：兩組患者均在入院即刻(治療前)和治療14 d后應用MAC5000型心電圖儀記錄12導聯同步心電圖(ECG)，以T波與等位線交點、T波與T波之間的切跡或T波降支切線與等電位線的交點作為QT間期終點。連續測量3個QT間期，取其平均值，按Bezzt公式計算QTd及校正的QT離散度(QTcd)。記錄兩組治療6個月時的服藥劑量，并進行比較。

1.4 臨床療效評定 治療6個月后進行療效評定：顯效為無心絞痛發作，有效為心絞痛頻率減低，無效為進一步行冠狀動脈介入手術干預。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者的性別、年齡、體質指數(BMI)、心率及血壓水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 臨床觀察 兩組治療6個月時,美托洛爾劑量分別為平片組(46±24)mg、緩釋片組(48±26)mg,兩組用藥劑量間差異無統計學意義(t=0.3997，P>0.05)。

2.3 HRV指標變化 治療14 d后，兩組患者SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05) ；兩組治療14 d后以上指標比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.4 QTd指標變化 治療14 d后，兩組患者QTd、QTcd均較治療前縮短，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療14 d后比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.5 臨床療效比較 6個月時平片組有3例、緩釋組有5例停止服藥或改服其他藥物。兩組治療6個月臨床療效比較，差異有統計學意義 (u=0.805,P>0.05，見表4)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注：*為χ2值；BMI=體質指數

組別例數QTd治療前 治療后QTcd治療前 治療后平片組5071±2354±16?77±2443±12?緩釋片組5072±2239±12?79±2636±12?t值0 20075 11040 37603 1355P值>0 05<0 001>0 05<0 01

注：QTd=QT離散度，QTcd=校正的QT離散度；與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組患者治療前和治療14 d后HRV水平比較Table 2 Comparison of HRV level between two groups before and 14 days after treatment

注：SDNN=24 h正常R-R間期標準差，SDANN=24 h內每5 min平均正常R-R間期值的標準差，RMSSD=相鄰正常R-R間期差值的均方根，PNN50=相鄰正常R-R間期差值≥50 ms的心搏數占總R-R間期數的百分數；與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組治療6個月后臨床療效比較
Table4 Comparison of effect 6 months after treatment between two groups

組別例數顯效有效無效平片組4715239緩釋片組4518207

3 討論

冠心病死亡率很高,尤其是猝死率較高，這與其自主神經功能發生紊亂，尤其是心臟交感神經興奮增強、迷走神經活動減少等機制有關[1]。β1-受體阻滯劑可抑制交感神經活性，增強副交感神經的活性，糾正心臟自主神經的失衡狀態，提高心率總變異程度。

HRV是目前公認的無創性評估自主神經活性的最佳手段[2-3]。HRV減低常是猝死或高危患者最重要的預測因素[4]，而正常竇性心律并不是絕對勻齊，兩次心搏之間有微小的時間差異，其基礎是自主神經對心率的調節作用。HRV能反映交感神經和副交感神經對心血管調節的動態平衡，通過對 HRV 各項指標的分析，能在一定程度上反映交感神經和副交感神經的活性狀態[5]。QTd是心肌最早復極與最晚復極的時間差值，可反映心肌復極非同步性[6]。近年來大量研究表明，心肌缺血會導致心肌復極過程不同步，使QTd明顯增大，與充血性心力衰竭、惡性心律失常、心源性猝死等有密切關系[7]。本研究表明,兩組患者治療前后反映交感神經張力的指標SDNN、SDANN及代表迷走神經功能的指標RMSSD、PNN50均有提高，與張曉霞[8]研究結果一致。同時，治療后兩組患者QTd、QTcd均較治療前明顯縮短，且緩釋片組患者QTd、QTcd的下降較平片組更明顯，說明美托洛爾平片及緩釋片均具有提高HRV、減低QTd的作用，可改善失衡的自主神經，有助于心肌電活動的一致性和穩定性，且緩釋片的效果更明顯。從機制考慮：(1)美托洛爾是一種選擇性β-受體阻滯劑，能通過抑制交感神經活性來減慢心率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血。同時，隨著時間延長使心肌β-受體水平上調，恢復β-受體對交感神經的敏感性。(2)β1-受體阻滯劑通過抑制球旁細胞分泌腎素來抑制腎素血管緊張素系統，從而減弱血管緊張素Ⅱ對交感神經末梢的突觸前調制，使交感神經釋放兒茶酚胺減少[9]。(3)可能是基于主動脈弓壓力感受器敏感性增強所致[10]。

總之，本研究結果顯示，美托洛爾緩釋片治療不穩定型心絞痛較美托洛爾平片在控制HRV及QTd方面效果更好。β1-受體阻滯劑美托洛爾可以提高冠心病不穩定型心絞痛患者的HRV和減低QTd，從而可達到降低冠心病患者的病死率、提高其長期生存率的目的，值得臨床推廣。

1 陳宗寧，盧競前，李易，等.尼可地爾對冠心病介入治療后心絞痛的影響研究[J].中國全科醫學，2011，14(3)：870.

2 中華心血管病雜志編委會心率變異性對策專題組.心率變異性檢測臨床應用的建議[J].中華心血管病雜志，1998,26(4):252-255.

3 粱曉光，胡健，李敏感，等．冠心病心率變異性的特點[J].中國實用內科雜志，1996,16(2)：91.

4 張開滋，胡大一，王紅宇.臨床動態心電圖學[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：1186.

5 姚泰，曹濟民，樊小力.生理學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2005：203.

6 趙慧艷，張福全.曲美他嗪對不穩定型心絞痛患者療效及校正QT離散度的影響[J].中國全科醫學，2012，15(6)：1836.

7 Saya S,Hennebry TA,Lozano P,et al.Comnary slow flow phenomenon and risk for sudden cardiac death due to ventricular arrhthmias:a case report and review of literature[J].Clin Cardiol,2008,31(8)：352-355.

8 張曉霞.琥珀酸美托洛爾對急性心肌梗死患者心功能變異性的影響[J].中外醫療,2011,30(1):21-22.

9 Huston JM,Tracey KJ.The pulse of inflammation:heart rate variability,the cholinergic anti-inflammatory pathway and implications for therapy[J].2011,269(1)：45-53.

10 曲秀芬，劉麗曉，王曉峰，等.美托洛爾和培哚普利對心肌梗死患者自主神經失衡和預后的影響[J].中華心血管病雜志,2001,29(6):344-347.