川崎病并發肝功能損害患兒的臨床特點及其與丙種球蛋白無反應的關系

王 志，張若松

川崎病(KD)又名皮膚黏膜淋巴結綜合征,是免疫介導的以全身小血管炎為主要病理改變的急性發熱性出疹性小兒疾病，是兒童后天性心臟病的常見病因。可累及心、腦、肝、肺、腎等臟器，其中心血管病變最為常見且嚴重。近年來，KD并發肝功能損害已在臨床上引起關注，但肝功能損害患兒的臨床表現、轉歸及丙種球蛋白(IVIG)治療情況文獻報道較少。本研究回顧性分析我院就診和隨訪的KD患兒的臨床資料，探討肝功能損害與IVIG治療無反應之間的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷和納入標準 KD診斷按照1984 年日本厚生省KD研究委員會制定的診斷標準[1]。肝功能異常指膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或γ谷氨酰轉肽酶(GGT)其中一項或多項異常。IVIG無反應定義為首劑IVIG治療無效，36 h后仍持續發熱，體溫>38.5 ℃者[2]。冠狀動脈異常及冠狀動脈瘤的定義為超聲心動圖測量的冠狀動脈內徑，>2.5 mm認為是異常。冠脈擴張標準為:<5 歲,冠狀動脈內徑>3 mm；≥5歲,冠狀動脈內徑>4 mm。冠狀動脈瘤診斷標準為冠狀動脈局限或彌漫性擴張,其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.5 倍,內徑4.1～4.9 mm 為小冠狀動脈瘤,5.0～7.9 mm 為中等冠狀動脈瘤,≥8 mm 為巨大冠狀動脈瘤。

1.2 一般資料 選取2008年1月—2012年1月我院收治的KD患兒167例為研究對象，其中男125例，女42例，男女比例為3∶1；年齡為2 個月～13歲。其中41例并發肝功能損害(肝功能異常組)，126例未并發肝功能損害(肝功能正常組)。

1.3 觀察指標 統計兩組性別、年齡，治療前發熱時間、住院時間，入住ICU、IVIG無反應率，冠狀動脈異常、冠狀動脈瘤發生率，入院時ALT、AST、GGT、清蛋白、總膽紅素、C反應蛋白、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)。

2 結果

2.1 兩組觀察指標比較 肝功能正常組與肝功能異常組患兒性別、住院時間、入住ICU率，冠狀動脈異常、冠狀動脈瘤發生率及清蛋白、總膽紅素、C反應蛋白、ESR、WBC、PLT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒年齡、治療前發熱時間、IVIG無反應率及ALT、AST、GGT水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 IVIG無反應的影響因素 以IVIG無反應為因變量，以入院時ALT、AST、GGT、清蛋白、總膽紅素、C反應蛋白、ESR、WBC、PLT水平為自變量。多因素Logistic回歸分析結果顯示，清蛋白和總膽紅素進入回歸模型(見表2)。

表1 兩組患兒觀察指標比較

注：*為χ2值，余檢驗統計量值為t值；IVIG=丙種球蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，GGT=γ谷氨酰轉肽酶，ESR=紅細胞沉降率，WBC=白細胞計數，PLT=血小板計數

表2 IVIG無反應影響因素的Logistic回歸分析

Table2 Logistic regression analysis of influencing factors of IVIG non-response

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值常數項-6 561 32 8 31 清蛋白-0 160 0411 09-0 20(-0 06，-0 68)0 001總膽紅素 0 090 02 7 32 1 55( 1 24， 2 10)0 001

3 討論

KD是兒童時期最常見的后天性心臟病的病因之一,病理基礎是全身廣泛中小血管炎,肝臟血管豐富,也是KD易累及的器官之一。過去的報告中，大多僅就肝功能異常進行討論。研究認為10%～15%的KD患兒對IVIG無反應,且IVIG 無反應的KD患兒更易并發冠狀動脈損害[3-6]。

肝功能受損在KD患兒中很常見,包括無癥狀的肝酶升高、嚴重膽汁淤積性肝炎和膽囊積液[7]。本研究中大多數肝功能異常的患兒轉氨酶〔ALT和(或)AST〕僅輕度升高，小于正常上限2倍。其中1例轉氨酶升高超過正常上限的10倍，臨床表現有頻繁嘔吐,嘔吐物中含膽汁樣液體,易誤診,但此類病例仍能提供有關KD診斷的線索,如ESR顯著增快、C反應蛋白明顯升高、PLT的動態變化,可結合心臟彩超確診。此例患兒在接受IVIG治療后肝功能及消化道癥狀短期內恢復正常，隨訪未出現冠狀動脈異常。

KD患兒肝功能異常的機制尚不明確。過去研究發現，KD引起肝損害的機制可能是肝血管炎引起肝血管充血,肝血管周圍炎癥反應導致肝細胞損害[8],也可能與急性期白介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及黏附因子等升高引起的免疫損傷有關[9]。而小兒肝細胞和肝小葉分化不全，故臨床上KD并肝損害患兒常出現肝臟腫大，但肝實質細胞損害可能不太嚴重，肝功能異常多為輕度。有研究顯示，KD急性期的氧化應激可能也是導致肝功能異常的機制之一[10]。對并發膽汁淤積的KD患兒進行肝活檢，電子顯微鏡下發現巨型線粒體。巨型線粒體可能是線粒體DNA、細胞膜和蛋白質的氧化損傷的結果[10]。研究顯示,血清總膽汁酸的水平在KD急性期顯著升高，IVIG治療后逐漸降至正常。并推測總膽汁酸的上升可能會增加膽汁酸合成膽固醇，且與膽道系統膽管細胞因子激活有關[11]。

本研究結果顯示，肝功能異常組與肝功能正常組血清清蛋白水平無明顯差異。但KD患兒低蛋白血癥是很常見的，近年來很多報道解釋這一現象[12-13]。炎癥過程中炎性細胞因子介導急性相蛋白生成增多,如C反應蛋白，同時其他蛋白質如清蛋白的生成減少[12]。另外，在急性炎癥中，毛細血管通透性增高，在激素或細胞因子介導下清蛋白由血管內進入組織間液內增多，均可導致低蛋白血癥[13]。

本研究中，IVIG無反應在肝功能異常組明顯多見。多因素Logistic回歸分析顯示，低蛋白血癥和高膽紅素是IVIG無反應的危險因素。過去關于KD患兒IVIG無反應的危險因素分析報道不一,Fukunishi等[14]報道血漿清蛋白<30 g/L、C反應蛋白>100 mg/L、乳酸脫氫酶>590 U/ L、血紅蛋白<100 g/L、WBC>15×109/L、中性粒細胞分數>0.75 可能提示IVIG無反應,Durongpisitkul等[6]研究認為貧血、外周血WBC增高、中性粒細胞分數較高(>0.75)是IVIG無反應的預測因子。還有報道,<6個月的嬰兒、PLT<30×109/L、C反應蛋白>80 mg/L 及ALT>80 U/L 可作為預測因子[15]。WBC、C反應蛋白升高、ESR增快、血紅蛋白降低、ALT 升高等考慮與炎性遞質釋放和炎癥嚴重程度相關。在炎癥反應中代謝亢進、中性粒細胞過多且活性過強、細胞因子顯著增加、效應細胞的Fc段未成熟或血管內皮細胞未成熟,而IVIG 用量相對不足，可能導致IVIG無反應。本研究中ALT不是IVIG無反應的危險因素，與過去報道不同，可能的原因是本研究樣本量較小，且有部分患兒在病情加重時轉診至其他醫院導致部分數據缺失。

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