妊娠期膽汁淤積癥對胎兒影響的研究進(jìn)展

毛英，韓葉，蘭俠綜述，李力審校（.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院產(chǎn)科 400054；.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所婦產(chǎn)科中心，重慶 40004）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種特發(fā)于妊娠中、晚期特發(fā)的疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明。它以妊娠期出現(xiàn)皮膚瘙癢及肝內(nèi)膽汁淤積的血液學(xué)生化指標(biāo)異常為特點(diǎn)，發(fā)病率為0.8%～12.0%，有明顯的種族和地域差異［1］。ICP 是孕婦的一種妊娠并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制迄今不明。但對圍產(chǎn)兒有嚴(yán)重的不良影響，可導(dǎo)致早產(chǎn)、羊水胎糞污染，難以預(yù)測的胎死宮內(nèi)及新生兒窒息等，增加圍產(chǎn)兒患病率及病死率，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率上升［1］?，F(xiàn)就近幾年來ICP 對胎兒影響的研究進(jìn)展綜述如下。

1 膽汁酸水平

ICP是妊娠中晚期特發(fā)的妊娠并發(fā)癥，以皮膚瘙癢、膽汁酸及肝酶升高為臨床特點(diǎn)，其中總膽汁酸（TAB）水平上升最具有臨床意義，是診斷ICP 最敏感的指標(biāo)。張麗娟等［2］應(yīng)用循環(huán)酶法測定30例ICP孕婦及20例健康孕婦外周靜脈血及其新生兒臍血TBA水平，發(fā)現(xiàn)ICP組孕婦血清及新生兒臍血TBA水平較健康孕婦組明顯升高，且ICP孕婦血TBA水平明顯新生兒臍血TBA，表明由于ICP時(shí)肝細(xì)胞對膽酸的攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄障礙，導(dǎo)致了孕婦與胎兒間的膽酸平衡紊亂，一方面使孕婦血清中高水平膽酸可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，另一方面使胎兒膽酸通過滋養(yǎng)細(xì)胞向孕婦體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，使胎兒血液和羊水中膽酸水平升高。

2 心臟功能

ICP是妊娠中晚期特發(fā)性疾病，易引起圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，即使在嚴(yán)密的胎兒監(jiān)護(hù)下也難以避免突然發(fā)生宮內(nèi)窘迫和宮內(nèi)猝死。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ICP胎鼠猝死是因?yàn)槭芨邼舛扰；悄懰猁}影響，使胎鼠心肌細(xì)胞功能及細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的完整性受到破壞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞節(jié)律失常，且與?；悄懰猁}濃度呈劑量相關(guān)性［3］。馮麗霞等［4］以兔ICP 模型研究胎兔心臟功能，觀察發(fā)現(xiàn)在供氧充足的情況下，ICP 胎兔心臟舒縮功能不發(fā)生明顯改變；但I(xiàn)CP 胎兔心臟對缺氧極為敏感，耐受性差，短時(shí)間的急性缺氧即可導(dǎo)致心臟舒縮功能嚴(yán)重紊亂，而且心功能損傷程度隨缺氧時(shí)間的延長進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致心臟停搏。且ICP胎兔心肌細(xì)胞有線粒體結(jié)構(gòu)異常，能量代謝障礙。ICP 胎兔心臟的病理改變可能是導(dǎo)致其發(fā)生宮內(nèi)死亡的重要因素之一。新近研究也發(fā)現(xiàn)ICP孕鼠和胎鼠心肌細(xì)胞均有明顯的病理改變，尤其以胎鼠心肌細(xì)胞病變更為嚴(yán)重，且ICP 時(shí)胎鼠心肌細(xì)胞縫隙連接超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，Cx43蛋白表達(dá)下調(diào)，縫隙連接通訊受到明顯抑制，引發(fā)胎鼠發(fā)生心律失常和猝死［5］。胎兒左心室Tei指數(shù)能夠反映左心室功能異常及心肌損傷的程度，張麗娟等［2］采用單克隆夾心酶聯(lián)免疫法測定新生兒臍血心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平，用彩色多普勒超聲診斷儀測定胎兒左心室Tei指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP組胎兒左心室Tei指數(shù)明顯高于健康孕婦組，ICP組新生兒臍血cTnI水平也明顯高于對照組，且均與TBA水平呈正相關(guān)。提示膽酸的毒性作用可導(dǎo)致胎兒心肌損傷、心功能異常，并可以影響心臟的功能。

3 胰腺內(nèi)分泌功能

ICP時(shí)膽汁酸的毒性作用可以導(dǎo)致胎兒胰腺內(nèi)分泌功能異常，且膽汁酸越高，受損程度越大，影響胎兒的生長發(fā)育。對ICP動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，膽酸負(fù)荷可使模型動物仔血中胰島素水平明顯下降，模型動物仔相對體質(zhì)量及成活率顯著下降，動物胚胎不能發(fā)育或在妊娠早中期的死亡率明顯高于正常組［6－7］。有研究對相同例數(shù)的單胎ICP孕婦和正常單胎孕婦剖宮產(chǎn)分娩的新生兒檢測其臍動脈血中胰島素、胰高糖素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICP孕婦的胎兒存在胰島素分泌不足，胰高糖素分泌增多，胰島素／胰高血糖素比值下降的情況，其變化與臍動脈血總膽酸水平密切相關(guān)［8］；胎兒胰腺內(nèi)分泌功能變化可能影響胎兒的生長發(fā)育。另一組試驗(yàn)［9］也證實(shí)了上述結(jié)論。

4 肺臟功能

近年來，國內(nèi)外研究顯示，孕婦發(fā)生ICP 時(shí)，體內(nèi)高水平的膽汁酸與其新生兒呼吸窘迫綜合征呈顯著相關(guān)性，ICP孕婦分娩的新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是正常新生兒的2.1～2.5倍［10］。大量的細(xì)胞、動物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示，膽汁酸對動物肺臟或肺泡細(xì)胞有毒性作用［11－12］。ICP引起胎兒肺表面活性物質(zhì)的改變，與臍血及羊水總膽汁酸濃度的水平有關(guān)［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，膽酸誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞死亡可能是新生兒急性肺損傷的重要原因［14］。也有研究通過檢測ICP動物模型胎鼠肺臟形態(tài)學(xué)和肺表面活性蛋白A 的改變，發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥對胎鼠肺組織有明顯的毒性損傷作用，導(dǎo)致肺組織發(fā)生嚴(yán)重的病理改變［15］。

5 圍產(chǎn)結(jié)局

ICP孕婦由于自身血清膽酸水平較高，使胎盤對胎兒體內(nèi)膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，過多的膽酸在胎兒體內(nèi)蓄積而發(fā)生一系列的毒性作用，影響胎兒的生長發(fā)育。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦所分娩的足月新生兒體質(zhì)量和身長明顯低于健康對照組。通過對確診的28例ICP孕婦所生的活產(chǎn)兒測量體質(zhì)量、身長、頭圍、胸圍、頂臀長和上臂圍6項(xiàng)指標(biāo)，并與健康新生兒進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)6項(xiàng)指標(biāo)均較健康新生兒有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［16］，表明ICP 時(shí)，高濃度的膽酸可通過多種途徑影響胎盤的功能，從而影響胎兒的生長發(fā)育。ICP孕婦的新生兒出生體質(zhì)量及身長均明顯低于健康對照組，肥胖指數(shù)則明顯高于健康對照組，說明ICP影響了胎兒的生長發(fā)育［8］。

ICP孕婦發(fā)生死胎的直接原因一直深受圍產(chǎn)工作者的關(guān)注。Glantz等［17］對45485例ICP 孕婦的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血清膽汁酸水平與胎兒并發(fā)癥（早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水胎糞污染）的發(fā)生率呈明顯正相關(guān)，而與母親的自覺癥狀無關(guān)，因此認(rèn)為，胎兒體內(nèi)異常升高的總膽汁酸水平可能是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的關(guān)鍵因素。

賀晶等［18］對ICP 孕婦發(fā)生胎死亡的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及胎兒監(jiān)護(hù)手段進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)ICP 孕婦發(fā)生死胎的孕周常在孕晚期，時(shí)間常在正常宮縮后，重度ICP 可能是發(fā)生死胎的關(guān)鍵因素，尚無有效的胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)可預(yù)測死胎的發(fā)生。因此賀晶等建議應(yīng)綜合評估病情，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，適時(shí)終止妊娠。

綜上所述，ICP 可導(dǎo)致孕婦并發(fā)癥和早產(chǎn)，胎兒窘迫癥發(fā)生率及圍產(chǎn)期病死率升高，妊娠結(jié)局不良。因此一旦發(fā)現(xiàn)孕婦膽汁升高，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況，適時(shí)終止妊娠，避免新生兒不良預(yù)后的發(fā)生。

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