補(bǔ)腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎的臨床研究

陳思蘭 李桂芹 高冬梅

橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)是公認(rèn)的器官特異性自身免疫病，病機(jī)可能為淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺抗原變得敏感，產(chǎn)生與其發(fā)生反應(yīng)的自身抗體[1]。病理表現(xiàn)為嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞正常的甲狀腺總體結(jié)構(gòu)[1]。特征是存在高滴度的甲狀腺自身抗體——甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TgAb)[1]。西醫(yī)治療僅在甲減或亞臨床甲減時(shí)給予左甲狀腺素鈉替代治療，或當(dāng)甲狀腺局部迅速腫大伴壓痛時(shí)予糖皮質(zhì)激素治療。筆者從事內(nèi)分泌基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)療工作28年，擅長(zhǎng)于中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌疾病。近幾年來(lái)隨著人們生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增強(qiáng)，橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，筆者自擬補(bǔ)腎健脾疏肝方用于治療橋本氏甲狀腺炎患者，取得了較好的臨床療效，積累了一些臨床經(jīng)驗(yàn)。故自2011年2月至2013年1月由門(mén)診收治該病患者50例，系統(tǒng)觀察補(bǔ)腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退的臨床效果，旨在探索中醫(yī)藥治療橋本氏甲狀腺炎的有效方法。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2011年2月至2013年1月在廣安門(mén)醫(yī)院門(mén)診收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者54例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療期間治療組和對(duì)照組各脫落2例。總剩余共50例。其中對(duì)照組25例，男2例，女23例，年齡27～62歲，平均年齡(41.80±2.37)歲；病程3.5個(gè)月至5年，平均病程(2.29±0.31)年。治療組25例，男1例，女24例，年齡 28～63 歲，平均年齡(42.24±2.32)歲；病程3個(gè)月至5年，平均病程(2.19±0.30)年。兩組患者性別經(jīng)卡方檢驗(yàn)，年齡和治療前中醫(yī)證候積分經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)，病程及治療前血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2008年4月中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)在《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中提出的橋本氏甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺腫大、韌性增強(qiáng)，或有峽部大或不對(duì)稱(chēng)，或伴結(jié)節(jié)；(2)具有典型臨床表現(xiàn)的患者，血中TPOAb或TgAb陽(yáng)性。同時(shí)確診為亞臨床甲狀腺機(jī)能減退即血清甲狀腺激素水平測(cè)定促甲狀腺素(TSH)增高，而游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)正常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 因目前尚缺乏關(guān)于本病中醫(yī)證型的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)，故參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]中癭病的證型標(biāo)準(zhǔn)，證屬脾腎兩虛兼夾肝郁型的患者。主證：頸前癭腫或壓迫感，神疲乏力、便溏、急燥易怒、自汗或盜汗、腰酸。次癥：畏寒肢冷、浮腫、食少納呆、食后腹脹、善太息、健忘、眠差，舌質(zhì)淡苔白、脈沉細(xì)。具備以上主癥3項(xiàng)，次證2項(xiàng)即可診斷入組。并制定中醫(yī)證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法

所有入選患者具有典型臨床表現(xiàn)，二次檢查血中TPOAb或TgAb陽(yáng)性，且促甲狀腺素(TSH)增高，超聲提示：甲狀腺?gòu)浡圆痪|(zhì)改變，或伴結(jié)節(jié)。故均予小劑量甲狀腺素治療。對(duì)照組僅口服左甲狀腺素鈉(每天12.5 ug)。治療組在此基礎(chǔ)上加服中藥補(bǔ)腎健脾疏肝方：熟地黃15 g、山萸肉15 g、山藥20 g、茯苓15 g、澤瀉10 g、丹皮10 g、太子參 15 g、麥冬10 g、五味子10 g、白術(shù)20 g、生黃芪20 g、生地黃15 g、柴胡10 g、白芍10 g、夏枯草15 g、浙貝母15 g、郁金10 g。每天一劑，制成中藥顆粒，早晚分2次服。兩組均以3個(gè)月為一療程，共治療二個(gè)療程。

1.4 觀察方法

兩組治療前后各進(jìn)行一次中醫(yī)證候積分評(píng)定(見(jiàn)表1)；測(cè)定甲狀腺激素水平：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)及甲狀腺自身抗體滴度：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。

表1 中醫(yī)證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或病情加重，證候積分減少不足30%。計(jì)算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]100%。

1.5.2 理化指標(biāo)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 以治療前后指標(biāo)值變化作為判斷療效依據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者治療前后中醫(yī)證候總療效比較

兩組病例中醫(yī)證候總療效，經(jīng)兩組獨(dú)立樣本等級(jí)資料比較的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，Z=-2.041，P=0.041，P<0.05，提示兩組病例中醫(yī)證候總療效之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組中醫(yī)證候總療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候總療效比較

2.2 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者中醫(yī)證候積分頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-0.516、-0.021、-0.568、-0.362、-0.195，P值分別為0.606、0.983、0.57、0.717、0.846，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組患者中醫(yī)證候積分頸前壓迫感、神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒均較治療前明顯降低，經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-3.531、-4.261、-3.905、-3.954、-3.727，P值均為0.00，P值均<0.01)；對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分畏寒肢冷癥狀明顯降低，經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.947，P=0.000，P<0.01)，頸前壓迫感、神疲乏力、便溏癥狀亦有明顯降低，經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-2.111、-3.014、-3.276，P值分別為0.035、0.03、0.01，P值均<0.05)，但急躁易怒癥狀無(wú)明顯降低，經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.732，P=0.083，P>0.05)。組間比較，治療后兩組患者中醫(yī)證候積分神疲乏力、畏寒肢冷、便溏、急躁易怒癥狀經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-2.141、-2.095、-2.556、-2.805，P值均<0.05)。而頸前壓迫感癥狀經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.856，P=0.063，P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分變化比較

注：組內(nèi)治療前后比較aP<0.05，bP<0.01；組間與對(duì)照組比較cP<0.05。

2.3 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者治療前后甲狀腺激素水平比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者FT3、FT4、TSH水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.614、-1.567、0.00，P值分別為0.542、0.124、1.00，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組與對(duì)照組兩組患者TSH水平較治療前均有明顯降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為4.866、4.425，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)；而FT3、水平無(wú)明顯降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-0.955、-1.173，P值分別為0.349、0.089，P均>0.05)；FT4水平亦無(wú)明顯降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-1.451、-0.427，P值分別為0.16、0.673，P均>0.05)。因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)觀察對(duì)象為亞臨床甲減患者。組間比較，治療后兩組患者TSH水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.638，P=0.012，P<0.05)；而FT3水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.036，P=0.971，P>0.05)；FT4水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.385，P=0.702，P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后甲狀腺激素水平的變化比較

注：組內(nèi)與治療前比較aP<0.01；組間與對(duì)照組比較bP<0.05

2.4 兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者治療前后血清TPOAb、TgAb水平比較

治療前，兩組橋本氏甲狀腺炎繼發(fā)亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者血清TPOAb、TgAb水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-0.67、-0.264，P值分別為0.506、0.793，P值均>0.05)，因此，兩組之間具有可比性。治療后，治療組與對(duì)照組兩組患者血清TPOAb水平較治療前均有明顯降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為11.283、5.739，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)；TgAb水平較治療前亦均有明顯降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為8.003、7.237，P值分別為0.00、0.00，P值均<0.01)。組間比較，治療后兩組患者血清TPOAb、TgAb水平經(jīng)兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.094、2.266，P值分別為0.042、0.029，P值均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清TPOAb、TgAb水平的變化比較

注：組內(nèi)與治療前比較aP<0.01,組間與對(duì)照組比較bP<0.05。

3 討論

橋本氏甲狀腺炎是常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，目前西醫(yī)尚缺乏針對(duì)病因的治療措施，雖然大多數(shù)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化左甲狀腺素鈉治療有較好的效果，但有部分患者盡管血清甲狀腺激素和TSH水平在正常參考值范圍內(nèi)，仍有一些臨床癥狀持續(xù)存在，如：記憶力下降、體重增加、疲勞、胃脹痛，身體笨重等[4]；而年老體弱者和心臟疾病者對(duì)甲狀腺素敏感，即使小劑量使用也可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常、心絞痛、心衰等嚴(yán)重副作用；而且甲狀腺激素替代治療也不能根本改變甲狀腺本身的病變。此病初期甲狀腺機(jī)能正常患者西醫(yī)無(wú)有效的解決辦法。中醫(yī)治療亦無(wú)統(tǒng)一的治療方法。

本病歸屬中醫(yī)學(xué)“氣癭”、“肉癭”、“石癭”病的范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生發(fā)展與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，多因脾腎兩虛兼有肝氣郁結(jié)，以致痰瘀阻滯于頸前。筆者以補(bǔ)腎健脾疏肝為大法，方選六味地黃湯合生脈散，佐以疏肝散結(jié)藥，自擬補(bǔ)腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎取得了較好的臨床療效。方中熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、澤瀉、丹皮、生地黃滋陰補(bǔ)腎；太子參、麥冬、五味子益氣養(yǎng)陰；白術(shù)、生黃芪益氣健脾；柴胡、白芍、郁金養(yǎng)肝柔肝，疏肝解郁；夏枯草、浙貝母化痰散結(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)：六味地黃湯能促進(jìn)免疫細(xì)胞的增值，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的百分率[5]，還能夠促進(jìn)血清中IgA、IgG、IgM的生成[6]，對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用。生脈散能通過(guò)抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的生成、提高高超氧化物歧化酶的活性，而發(fā)揮其抗衰老作用[7]，并能夠通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、激活細(xì)胞因子等機(jī)制調(diào)節(jié)免疫功能[8]。本實(shí)驗(yàn)亦說(shuō)明補(bǔ)腎健脾疏肝方能明顯改善橋本氏甲狀腺炎患者的臨床癥狀，降低患者血中TPOAb或TgAb及促甲狀腺素(TSH)水平。臨床上多用于治療輕癥甲減者，療效較好；對(duì)于中、重度甲減患者則多用中藥與左甲狀腺素鈉配合治療，這樣可減少甲狀腺素的用量，降低副作用，提高療效。因此，采用中醫(yī)藥治療能調(diào)整機(jī)體免疫功能，改善殘存甲狀腺細(xì)胞功能，促進(jìn)甲狀腺素的分泌。所以，中藥在預(yù)防及治療橋本氏甲狀腺炎有很好前景。值得進(jìn)一步對(duì)單純中藥治療橋本氏甲狀腺炎進(jìn)行多中心、大樣本的臨床觀察以及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。目前尚缺乏中藥對(duì)橋本氏甲狀腺炎的相關(guān)研究，希望廣大同仁在今后予以完善。

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