關于依托咪酯的爭論與進展

馮 璐（天津中醫藥大學第二附屬醫院麻醉科，天津 300150）

在靜脈全身麻醉誘導藥物中，依托咪酯是唯一的咪唑類藥物，而且只需一次給藥就可獲得滿意的效果。然而它所產生的毒性反應在麻醉藥物中也是獨特的，即抑制腎上腺皮質功能，這種抑制作用甚至比它所產生的鎮靜催眠作用還要持久，從而減少危重患者的存活率。依托咪酯在對中樞神經系統的麻醉作用中其分子靶點是特異性GABA受體的A亞型，在這些跨膜轉運的蛋白質域中發現了形成依托咪酯結合位點的氨基酸。依托咪酯調節腎上腺毒性作用的酶結合位點的結構模型也已經發現。基于對這些分子標的物及其行為的深入了解，人們正在研究依托咪酯的新衍生物，可能有更先進的鎮靜催眠作用或高選擇性皮質類固醇抑制。

1 依托咪酯的簡史回顧

依托咪酯[R（+）-1-（1-苯乙基）-1氫-咪唑-5-羧酸乙酯]是一種獨特的全身麻醉誘導劑和鎮靜劑，其安全性明顯高于巴比妥類藥。依托咪酯有一個不對稱碳原子。其消旋體的致死劑量為與有效劑量之比（即治療指數LD50/ED50）為12，與此對照巴比妥的LD50/ED50約為3～5。接下來的研究發現分離出來的R（+）型依托咪酯同分異構體比S（-）型的鎮靜效果強10～20倍，而LD50/ED50為26，顯著高于其他全身麻醉藥。臨床前的動物研究也顯示注射依托咪酯只引起極微弱的血流動力學改變和呼吸抑制[1]。

目前關于依托咪酯全麻機制的研究認為其主要作用在GABAA受體上。研究表明依托咪酯主要通過競爭性地增加高親和力結合位點的數目而增強與GABA的結合力。近年來隨著分子生物技術確定依托咪酯的關鍵調控區域或位點在GABAA受體TM2和TM3之間β亞基的特定天冬酰胺和絲氨酸殘基。Keita等研究了依托咪酯對大鼠紋狀體多巴胺攝取的影響結果發現依托咪酯能夠以非競爭性的機制可逆地抑制多巴胺的攝取提示抑制多巴胺攝取可能時依托咪酯的作用機制[2]。

依托咪酯在1972年被引入臨床應用，不久以后關于其最早用于人類臨床治療的論文就出現了。在學術出版物上關注依托咪酯的文章一直是平穩增長直到1983年發現了它對腎上腺的毒性后研究的數量迅速翻倍，此后則逐年下降（顯然與之相應的是其在手術中的使用量減少）。但是在最近的十年這一數字卻又回升了，伴隨著依托咪酯在ICU和急癥科插管時的廣泛應用人們對它又重新感興趣起來。同時備受關注的是依托咪酯誘導的腎上腺毒性對危重患者的影響[3]。

2 近期面的研究進展

Kim等人的研究目的是比較依托咪酯與硫噴妥在暫時性血管夾閉時對腦保護的影響[4]。他們的研究對象為41例腦動脈瘤手術患者隨機分為兩組。全身麻醉使用1.5%～2.5%七氟烷和50%氧化亞氮維持。根據分組選擇使用硫噴妥5 mg/kg或依托咪酯0.3 mg/kg單次劑量引起暴發性抑制，給藥后每分鐘記錄血流動力學變化BIS和BSR的數值及爆發性抑制的持續時間。得出的結論是在暫時性血管夾閉時使用常規劑量的依托咪酯與硫噴妥可導致持續時間與強度都相似的暴發性抑制。

Cherfan等人的研究題目是依托咪酯與肝硬化患者敗血癥休克的死亡率[5]。試驗方法是對18歲以上的肝硬化患者進行的隨機雙盲對照試驗，使用依托咪酯進行氣管插管隨后給予氫化可的松與不使用依托咪酯的患者比較其28 d死亡率。結論是肝硬化合并敗血癥的患者死亡率高，依托咪酯的使用增加了ICU死亡率，即使再使用氫化可的松也不能改善，而死亡率相對低者出現在沒有接受依托咪酯而只使用了氫化可的松人的患者。

Andrada最近的研究是給五只正常的實驗貓麻醉后釘入電極恢復5 d進行研究3～4次/周，注射丙泊酚或依托咪酯，記錄注射前注射中和注射后神經元的活動變化[6]。結論是：麻醉藥物使大腦皮層丘腦及網狀結構的神經元功能減低與意識的喪失有關仍應研究其作用位點。

3 對腎上腺的作用

近來人們重新開始關注依托咪酯誘發的危重患者腎上腺毒性和使用腎上腺皮質激素類藥物對此進行治療。在一個大型的多中心實驗中對伴或不伴腎上腺激素缺乏的敗血癥進行可的松補充治療，而依托咪酯的使用成為了其中的混雜變量[7]。在早期選入研究的92名使用了依托咪酯的患者中有68人對促腎上腺皮質激素沒有反應，而且在整個研究中對治療無反應的人（共229人）中至少有30%是接受了依托咪酯的。其他研究也得出相似結果。歐洲多中心實驗作了一個回顧性隊列研究，提示接受了依托的患者比其他患者的28 d死亡率高而且類固醇對他們無效，結論是補充類固醇對于這類患者的遠期預后沒有改善。

還有關于敗血癥和外傷患者的研究測驗了給予一次劑量的依托后腎上腺功能不全的持續時間以及對預后的影響。在這組患者中給予一次劑量的依托后腎上腺功能低下的持續時間超過了24 h甚至可能長達72 h。與以上兩個研究相反的是在Tokwani的一個非隨機實驗中對急癥科感染患者氣管插管時沒有發現使用依托誘導與其他藥物誘導在死亡率上有什么不同。Ray和Mckeonn的回顧性研究中也沒找到與依托有關的死亡率增高的證據[8]。在一個隨機對照實驗中對比依托和氯胺酮誘導的危重患者插管，多數非敗血癥，患者的死亡率未見不同。顯然我們還需要更大的設計良好的實驗來確定單劑依托對于危重患者的臨床影響，與此同時一場關于依托咪酯是否適用于這些患者的爭論還在繼續。

4 基于依托咪酯的新藥

4.1 選擇性腎上腺類固醇抑制劑：因為依托咪酯對皮質醇和醛固酮獨特的抑制能力，它的衍生物被研究作為腎上腺皮質活動過剩性疾病的特異性生物標記物和抑制劑。依托咪酯的正電子發射衍生物被研究用來使腎上腺腫瘤局限化，而注射依托咪酯作為一種緊急應對控制不好的庫興綜合征的治療手段正在普及[9]。亞催眠劑量的依托可以有效減少與此疾病相關的皮質醇和醛固酮增高同時輕度鎮靜是其治療所帶來的不良反應。除了能夠抑制皮質產生的激素以外依托咪酯還可以抑制腎上腺皮質細胞的增殖，這使其具有特異性治療轉移性腎上腺皮質腫瘤的作用。近期的研究顯示幾十種依托咪酯的衍生物中沒有一種比依托本身更能抑制人工培養的腎上腺細胞所產生的激素。其中有幾種物質顯示出對CYP11B受體的親和力高于對GABA受體的親和力，這一現象提示治療皮質醇和醛固酮過剩也許并不必伴有鎮靜的作用[10]。

4.2 創新的藥物：近來的研究也致力于對依托咪酯進行改進以增強它的麻醉和鎮靜作用。其中有兩種設計被認為是比較成功的保持了優勢減少了毒性。

MOC-etomidate是一個“柔和”的模型，它在依托咪酯原有的酯環上連有一個酯鍵末端，它可以迅速被血液和組織中的非特異性酯酶代謝。在動物實驗中MOC-etomidate的麻醉作用只持續幾分鐘，其對腎上腺的抑制持續30 min，比依托咪酯明顯縮短[11]。

Carboetomidate是一個看似與依托咪酯很像的藥物，實則以吡咯環代替了咪唑環。這使它對腎上腺的毒性明顯降低，在動物實驗中它的麻醉效果與依托咪酯相近[12-15]。

總之依托咪酯屬于快速作用的靜脈麻醉藥安全界限大清醒迅速安全對呼吸無明顯抑制對術中無記憶心血管系統穩定是其突出優點。特別適用于年老、體弱、血容量較低以及具有心血管疾病的患者。它具有獨特臨床特點，我們對它的分子機制的了解比其他麻醉藥都多。這使我們更好的研發新的藥物。

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