試論藥物的組合應用是未來藥物發展的重要方向

★ 郭慧 (江西省宜春市婦幼保健院 宜春336000)

西藥多數通過單一靶點作用于人體而達到治療疾病的目的，其作用機理相對明確，藥理效應指標相對單一，但由于注重追求疾病的單一靶點而忽視了人體的整體協調性，導致了其毒副作用大、不宜長期服用等不足，尤其對于復雜疾病的治療，則更顯其局限性。與之相比，中藥是通過多成分多靶點的調節人體機能以達到防病治病的目的，毒副作用相對較小，但中藥的有效物質基礎復雜，闡明其作用機理相對困難。因此，中藥治病的特點和西藥有著明顯的互補性，概括來說，西藥的特點在于“重精專、輕整體”，而中藥的特點則為“重整體、乏精專”。隨著人們對醫藥衛生要求的日益提高，尤其對于復雜疾病的治療，僅僅依靠以往單一靶點的藥物治療模式已不能滿足其治療要求，迫切需要既“重整體”，又“重精專”的藥物加以干預，為此，兼有這兩種優勢的藥物組合應用的研究與開發成為復雜疾病防治的焦點。近些年，系統生物學、網絡藥理學等網絡科學的提出和興起，為藥物組合應用的研制和開發提供了強有力的理論支持和技術支撐。

1 藥物的組合應用是未來西藥發展的必然趨勢

多數西藥主要通過對單一靶點的作用發揮藥效，這種治療往往對應疾病的某一方面，忽視了人體的整體協調性，易產生較大的毒副作用。對于一個具體的疾病，尤其是復雜疾病，病因病理復雜，往往涉及到人體的多個系統，如原發性高血壓的發生通常與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAS)、交感神經系統、鹽機制調節以及體液、激素機制調節體液容量系統有關。科學家發現:高等生物信號網絡系統的受體蛋白或信號轉導蛋白普遍存在的功能代償(com－pensation)和多功能(multi－functionality)調控機制，是單一化學成分的現代靶向藥物治療失敗的主要原因［1，2］。因此一種西藥通過對某個單一靶點進行干預，導致缺乏對疾病整體性的把握，療效往往有限。與此同時，由于忽略了機體調節的網絡關系，往往會直接或間接的影響到體內其他系統，導致毒副作用產生。

2 藥物的組合應用機理闡明是未來中藥發展的必然要求

中藥方劑是中醫藥治療疾病的主要方法和手段，配伍是方劑的精髓。中藥方劑本身是一種藥物組合，但這種組合是在中醫學“七情和合”、“君臣佐使”的理論體系指導下形成的，由于其有效成分復雜，作用靶點和途徑多樣，機制不甚明確，發展緩慢，急需新的思路與方法加以闡明和創新。隨著現代生物學理論的發展，尤其是系統生物學和網絡藥理學的發展，為基因、靶點、受體等靶標與藥物相結合的研究提供了一個良好的研發平臺，是中藥配伍理論研究的另一思路和源泉。

中藥方劑的有效物質基礎必來源于方劑中各種飲片，而這種物質基礎從上而下又可分為4 個層次:即有效藥材(飲片)－有效部位－有效組分(群)－有效成分(群)。雖然各個層次之間不能完全等同，但是宏觀層次的藥效活性，必然是微觀層次各種化學成分交互作用“涌現”的結果。實現方劑有效成分的辯識，在此基礎上，闡明其作用機理，明確其作用靶點和作用途徑，是中藥方劑現代研究的必然要求，也是中藥走向國際的必經之路。

3 中醫配伍理念有助于藥物組合應用的研發

中醫學理論認為人體是一個以臟腑經絡為內在聯系的有機整體，并和自然界之間有著密切的聯系。中藥方劑是在中醫學理論指導下，直接來源于臨床，有著天然的“整體觀念”和“君臣佐使”，是渾然天成的貫穿了組合藥物的理念。低劑量、多靶點、抗耐藥性和毒副作用小的用藥特色使得中藥在治療多基因調控的某些復雜疾病和需要長期用藥的慢性疾病時，有著獨到優勢［3］。因此，在西藥有明確作用機制的基礎上，借助中醫配伍理念，應成為組合藥物研發值得嘗試的有效指導。2006 年11 月中旬，主題為“系統生物學與中醫藥的發展”的香山科學會議第291 次學術討論會在北京召開，有學者［4］指出:“方劑的潛能蘊藏于整合之中，不同飲片、不同組分，不同化合物的不同配伍，具有不同的效應，要詮釋多組分和多靶位的相關性。針對全息病癥，融合對抗、補充、調節于一體，發揮增效減毒與減毒增效的和諧效應。”

基于以上原因，在方劑配伍研究上，國內已有許多學者做出了探索。有學者提出了“有效成分組學”［5］、“分子中藥組學”［6］、“組分中藥”［7］、“分子藥理學”［8］等新思維模式。這些研究在極大豐富了中藥配伍理論，更合理的闡釋了配伍規律，中藥方劑必將走向微觀研究。同時，中藥配伍理念的闡明為西藥藥物組合的研究提供了方法學的指導，將拓寬西藥藥物組合的研究領域和方向，由此，組合藥物必將成為中西藥物發展的融合點。以現代生物學研究為橋梁，著力于基因、分子、細胞、組織、器官等各層次的研究，收集人體所有的數據和信息，詮釋信息間的傳遞以及各層次間的整合機制為最終目的，將為研究組合藥物提供有力的理論和技術支持。

4 藥物的組合應用為復雜疾病的治療帶來曙光

國際社會也逐步認識到西醫的局限性以及西藥的毒副作用和耐藥性，認識到中醫藥獨特的療效和科學研究的價值，中醫藥得到了前所未有的關注和接受。2006 年7 月美國食品和藥物管理局(FDA)批準抗艾滋病新藥Atripla 上市，這是由Viread、Emtriva 和Sustiva 3 種已獲美國FDA 批準的藥物合在一起制成“雞尾酒療法”的組合藥物。這充分表明國際主流社會也認識到化學藥物單一用藥模式的局限性，開始吸收和借鑒中醫藥復方用藥的模式［9］。

近年來，針對腫瘤細胞生長受體及其偶聯的信號轉導網絡的多種蛋白激酶的抗腫瘤組合藥物療法已在臨床應用［10，11］。此外，根據臨床觀察開發的將幾種藥物混合在同一藥丸內的組合藥物制劑也已開發上市，如葛蘭素史克公司推出的由Glitazone 和Sulfonylurea 兩種糖尿病口服治療藥組成的固定劑量復方藥Avandaryl［12］及用于治療哮喘病的Advair 和治療艾滋病的Combivir［13］。由默克公司開發，江蘇天士力帝益藥業出品，2008 年底已在國內上市銷售的賴諾普利氫氯噻嗪片為血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)與利尿劑的復方制劑，每片含賴諾普利10mg、氫氯噻嗪12.5mg。除原發性高血壓的適應證外，在法國、墨西哥、西班牙、英國和美國獲準用于心肌梗死，1998 年捷利康公司在歐洲提出采用中、高劑量治療糖尿病性視網膜病，取得良好效果。這些應用實踐充分說明藥物組合應用為復雜疾病的防治帶來了啟迪和曙光，為未來藥物的研發提供了可操作的范例。

藥物的組合應用是人體復雜生命系統以及復雜疾病防治的客觀要求，融合了目前中藥和西藥的所有優勢特征，是一種療效可靠、毒副作用小、作用機理明確的藥物組合，是未來藥物發展的必然方向。可以預見在不久的將來，在現代系統生物醫學的驅動下，中藥和西藥最終將走向統一，即組合藥物。藥物研發是一個系統工程，組合藥物的發展也需要系統生物學、分析化學、藥理學、分子生物學、數學、統計學等各個學科的理論和技術支持。把握好未來藥物研發主要方向，制定合理的發展戰略，引進相關學科優秀的人才和技術，推動組合藥物的研究和開發，提高復雜疾病的防治水平，將成為醫藥工作者未來的重點任務和研究方向。

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［13］Keith C T，Borisy A A，Stockwell B R. Multicomponent therapeutics for networked systems［J］.Nat Rev Drug Discov，2005，4(1):71 －78.