1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽的合成方法改進

劉 峰， 陶傳洲， 朱佑民， 曹志凌， 劉瑋煒， 史大華

(1. 中國礦業大學 化工學院，江蘇 徐州 222116; 2. 淮海工學院 化工學院，江蘇 連云港 222005)

D-氨基葡萄糖(Ⅰ)含有多個反應活性中心(-OH和-NH2)，通過對活性位點的化學改性已獲得多種衍生物，其中氨基位點的化學改性是化學家們研究的熱點，如N-酰基-D-氨基葡萄糖、N-磺酰基-D-氨基葡萄糖衍生物等，它們廣泛存在于有機生物體糖蛋白、蛋白多糖(硫酸乙酰肝素)、鞘糖脂、透明質酸、脂多糖、甲殼素等等中，具有明顯的生理學活性[1～4]。此外，具有手性結構的Ⅰ的衍生物被用作配體或催化劑，應用于有機不對稱反應[5,6]。

在Ⅰ的氨基位點化學改性研究中，通常采取保護Ⅰ的羥基，使氨基的化學選擇性更好，如乙酰基保護獲得的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖是合成D-氨基葡萄糖N-衍生物的常用中間體[7]。乙酰基保護的缺點是難以兼容堿，堿性條件下乙酰基易脫除釋放出自由羥基。為提高選擇性，芐基保護將是較好的選擇，因氧醚鍵對堿性條件穩定，反應結束后鈀碳即可實現溫和脫保護[8]。Schmidt研究小組[9]報道了利用希夫堿保護氨基，芐基保護羥基合成了1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖(Ⅱ)，經柱層析分離得保護中間體，酸水解得四芐基產物。該方法采用柱層析分離，增加了反應成本，限制了其在規模化工業生產中應用。

鑒于氨基葡萄糖化學改性的重要意義，本文對合成Ⅱ的方法進行改進，以D-氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料，制得D-氨基葡萄糖希夫堿(1)；在無水DMF溶液中，1與芐溴反應得1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖希夫堿(2)；2經酸解，甲醇/水重結晶合成了高純度1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽(3， Scheme 1),并首次對四芐基產物3進行了結構表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀； Bruker Advance 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內標)； Bruker tensor-27型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)。

芐溴，對甲氧基苯甲醛，DMF，國藥集團化學試劑有限公司；D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，上海嘉辰化工有限公司；氫化鈉(Alfa Aesar， 57%～63%油分散)； DMF使用前經CaH2干燥處理， 4 ?分子篩保存。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應瓶中加入氨基葡萄糖鹽酸鹽21.5 g(100 mmol)的氫氧化鈉(100 mL， 1 mol·L-1)溶液，劇烈攪拌下，緩慢滴加對甲氧基苯甲醛12.1 mL(100 mmol)，滴畢，反應2 h。減壓抽濾，濾餅依次用水(2×20 mL)和乙醚(3×20 mL)洗滌，真空干燥12 h得白色固體1，收率70%， m.p.182 ℃～183 ℃(182.7 ℃～183.3 ℃[10])。

(2) 2的合成

在反應瓶中加入無水DMF 200 mL， 1 14.9 g(50 mmol)和芐溴30 mL(250 mmol)，冰水浴冷卻至0 ℃,劇烈攪拌下分12次等份加入氫化鈉10.0 g(250 mmol)。緩慢升至室溫，反應12 h，滴加乙酸乙酯40 mL終止反應。旋蒸脫溶，殘余物加水40 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶得黃色油狀液體2，收率85%。

(3) 3的合成

在反應瓶中加入丙酮50 mL， 2 28.0 g和5 mol·L-1鹽酸10 mL，攪拌下回流反應30 min。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用水(2×20 mL)和乙醚(5×20 mL)洗滌，混合溶劑[V(甲醇) ∶V(水)=5 ∶1]重結晶得白色針狀晶體3，收率75%， m.p.138 ℃～139 ℃；1H NMRδ： 8.41(sbr, 3H, NH2·HCl), 7.46(dd,J=8.1 Hz, 1.4 Hz, 2H, PhH), 7.41～7.25(m, 16H, PhH), 7.19～7.13(m, 2H, PhH), 4.89～4.77(m, 4H, PhCH2, 1-H), 4.69(d,J=11.7 Hz, 1H, PhCH2), 4.65(d,J=11.0 Hz, 1H, PhCH2), 4.59～4.51(m, 2H, PhCH2), 3.87(dd,J=10.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, 6-H), 3.76～3.56(m, 4H, 3,4,5,6-H), 3.09～3.02(m, 1H, 2-H)； IRν： 3 414(N-H), 3 030(C-H), 2 924(C-H), 1 618, 1 499(C=C),1 105(C-O-C), 1 051(C-N), 744， 694(苯環) cm-1。

2 結果與討論

在合成3的反應中使用無水DMF作溶劑，且其余所用試劑均干燥無水，避免了希夫堿解離。芐基化產物2直接溶于少量丙酮中進行酸解，析出固體3。 3在乙醚中溶解度小，使用大量乙醚能除去對甲氧基苯甲醛等雜質，使3純度較高。

3是制備多種D-氨基葡萄糖衍生物的常用中間體，其合成方法具有重要意義。

該方法無需柱色譜分離，操作簡單，具有較好工業化應用前景。

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