耐多藥結(jié)核病的流行病概況及控制策略

于宏杰 孫思飛 周浩 袁紅

（上海市嘉定區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 201800）

20世紀(jì)90年代，結(jié)核病疫情開始在全球范圍內(nèi)重新抬頭，嚴(yán)重威脅著人類的健康，也給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生造成了沉重的負(fù)擔(dān)。其中，耐多藥結(jié)核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）的出現(xiàn)給結(jié)核病控制工作帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，加強(qiáng)對耐多藥結(jié)核病的防控成為遏制結(jié)核病疫情發(fā)展的重中之重。

1 MDR-TB的流行病學(xué)

1994年，世界衛(wèi)生組織和國際防癆和肺病聯(lián)合會(huì)(WHO/IUATLD)將MDR-TB定義為：耐異煙肼（INH）和利福平（RFP）2種抗結(jié)核藥物的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病，無論其耐其他藥物與否。

結(jié)核病的耐藥問題已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，據(jù)WHO估計(jì)，全球有約5 000萬人感染耐藥結(jié)核菌，其中2/3以上的患者最終有可能發(fā)展成MDR-TB[1]。2004年全球耐藥結(jié)核病監(jiān)測報(bào)告顯示，在監(jiān)測的77個(gè)國家和地區(qū)的結(jié)核病患者中，耐多藥率為0.0%～14.2%不等，平均為1.1%[2]。在全球范圍內(nèi)，每年新發(fā)的耐藥結(jié)核病人數(shù)為30～60萬，而實(shí)際MDR-TB現(xiàn)患人數(shù)已達(dá)100萬以上。我國是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，2007年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告顯示，我國肺結(jié)核的耐多藥率為8.3%，且存在地區(qū)差異，中國的MDR-TB患者數(shù)占到了全球的l/4～1/3[3]，每年新發(fā)的MDR-TB患者人數(shù)達(dá)到12萬例，居全球第2位，僅次于印度[4-6]，被WHO列為需“特別引起警示的國家和地區(qū)”[7]。

2 MDR-TB的發(fā)生機(jī)制及原因

研究證明，編碼某種抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)及相關(guān)代謝酶的基因發(fā)生突變是耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制，多種抗結(jié)核藥物的靶基因發(fā)生突變并逐漸累加則導(dǎo)致了耐多藥結(jié)核桿菌的產(chǎn)生[8]。

從理論上講，MDR-TB發(fā)生的機(jī)率極低，但臨床上的MDR-TB病例卻并不少見，究其原因主要有以下幾方面：①醫(yī)務(wù)人員診斷延誤；②非結(jié)核病?？频尼t(yī)生缺乏對結(jié)核病防治知識(shí)的深入了解，采取不合理的化療方案；③受傳統(tǒng)觀念、經(jīng)濟(jì)條件、藥物不良反應(yīng)等因素的影響，導(dǎo)致患者依從性較差，不能堅(jiān)持早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)用的治療原則，結(jié)果初治不徹底、用藥不規(guī)律、停藥過早[9-10]。MDR-TB的產(chǎn)生有兩種途徑，一種是原發(fā)性MDR-TB，直接由耐多藥結(jié)核桿菌感染引起；另一種是獲得性MDR-TB，是在自身治療過程中出現(xiàn)，為目前MDR-TB產(chǎn)生的主要途徑。隨著MDR-TB的增多和廣泛傳播，原發(fā)性病例將有所增加。

3 MDR-TB的診斷

3.1 痰厚涂片抗酸染色

痰涂片經(jīng)抗酸染色后鏡檢，檢出率約為30.0%～40.0%[11]，此方法成本低，為大多數(shù)醫(yī)院常用的檢測手段，但其特異性差，不能作為確診手段。

3.2 傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)

比較含藥培養(yǎng)基與空白培養(yǎng)基中細(xì)菌的生長情況，傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)具有較高的可重復(fù)性和可靠性，缺點(diǎn)是耗時(shí)較長。

3.3 分子生物學(xué)技術(shù)

分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用提高了結(jié)核桿菌診斷的靈敏度和檢測效率。常用方法包括：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析 (single-strand conformation polymorphism，SSCP)、限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性分析（restriction fragment length polymorphism，RFLP）及DNA測序等，其中DNA測序是目前MDR-TB診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

4 MDR-TB的治療及控制策略

對于MDR-TB患者，很難通過單一藥物或單一治療方法獲得滿意的治療效果?；熓悄壳癕DR-TB的主要治療手段，常用的化療基本策略主要有經(jīng)驗(yàn)性治療方案、標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和個(gè)體化治療方案3種。伴有咯血、嚴(yán)重空洞型肺結(jié)核及化療失敗的MDR-TB患者，可考慮手術(shù)[12]。而對于頑固性空洞型肺結(jié)核患者，可在化療的同時(shí)給予介入治療。符合條件的MDR-TB患者盡早實(shí)施介入治療已被臨床上普遍接受[13-15]。對于免疫功能差的患者，需在化療的同時(shí)加用免疫增效劑。

迄今為止，直接督導(dǎo)短程化療（directly observed treatment short-course，DOTS）被認(rèn)為是控制MDR-TB的最佳策略[16]。DOTS策略包括5個(gè)要素：①政府對國家控制結(jié)核病規(guī)劃的政治承諾；②通過痰涂片檢查發(fā)現(xiàn)傳染性肺結(jié)核作為發(fā)現(xiàn)患者的主要手段；③在直接觀察督導(dǎo)下，給予患者免費(fèi)、標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案治療；④定期不間斷地供應(yīng)抗結(jié)核藥物保證DOTS策略的順利進(jìn)行；⑤建立和維持一個(gè)結(jié)核病控制規(guī)劃的監(jiān)測評價(jià)系統(tǒng)。

嚴(yán)格執(zhí)行DOTS策略可以有效阻止更多的MDR-TB病例產(chǎn)生，但DOTS策略下的短程化療并不能治愈已經(jīng)存在的MDR-TB患者。因此，WHO于1998年首次提出了“DOTS-Plus”策略，DOTS-Plus策略是對DOTS策略的補(bǔ)充，它更關(guān)注二線抗結(jié)核藥物的標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體化治療方案。在實(shí)施DOTS策略的基礎(chǔ)上，采用DOTSP1us策略對患者進(jìn)行個(gè)體化的治療可以治愈大部分的MDR-TB患者[17]，但由于二線抗結(jié)核藥物治療存在費(fèi)用高、治療療程長、副反應(yīng)大等缺點(diǎn)，導(dǎo)致MDR-TB患者的依從性較差，很多患者難以完成全程、規(guī)律化療，使得DOTS-Plus策略的效果受到影響。因此，繼續(xù)大力研發(fā)成本相對低廉而又副反應(yīng)較小的二線抗結(jié)核藥物仍是MDR-TB控制工作中亟待解決的問題。

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