糖尿病合并冠心病的治療進展

陳銳

(上海市第八人民醫院老年科 上海 200235)

心血管疾病是2型糖尿病（T2DM）患者的主要死亡原因，也是T2DM直接和間接費用增加的主要原因。在T2DM患者中，動脈粥樣硬化性疾病引起的死亡占T2DM總死亡率的80.0%，其中約3/4的患者死于冠心病。2001年，中華醫學會糖尿病學分會慢性并發癥調查組報道，我國三甲醫院的住院T2DM患者中心血管病發病率為17.1%[1]。而中國心臟調查組[2]研究結果顯示，冠心病住院患者中T2DM患病率為52.9%，IGR患病率為24.0%，故糖代謝異常患病率高達76.9%。T2DM人群的冠心病死亡風險比非T2DM人群高3～5倍。美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組第三次報告（ATPⅢ）將T2DM稱為冠心病的等危癥。

1 慢性低度炎癥可能是T2DM冠心病發病的重要機制之一

現有研究資料表明T2DM和動脈粥樣硬化至少很大程度都可以視為一種炎癥性疾病。大量流行病學研究顯示，超敏C反應蛋白（hs-CRP）作為一種慢性低度炎癥的標志物，無論在一般人群還是T2DM患者中，hs-CRP都是冠心病和心血管疾病死亡率的獨立危險因子[3-4]。因此，慢性低度炎癥是T2DM心血管疾病發病顯著增加的重要機制之一。

高糖可增加血漿游離脂肪酸濃度，游離脂肪酸可激活特定的膜受體，如Toll樣受體，炎癥與應激相關的兩種激酶核因子-κB抑制蛋白激酶β(inhibitor kappa B kinase β, IKKβ)和 c-Jun 氨基端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)被激活[5]。IKKβ可激活核轉錄因子-κB(NF-κB)并誘導NF-κB靶基因，使得腫瘤壞死因子-α、白介素-6與白介素-1β等促炎因子的分泌上調。JNK可激活多種轉錄因子，如E26轉錄因子1、活化轉錄因子2及Jun，在胰島素抵抗的發生中起到重要作用。這些炎癥因子均可導致血管病變。

脂肪細胞分泌多種趨化因子，T2DM者的活化趨化因子含量明顯增加。有研究報道，趨化因子CXC配體5升高，T2DM者心血管疾病的患病風險也增加。脂聯素作為一種抗炎與心臟保護蛋白，可以增加一氧化氮（NO）的生物利用率，保護血管，并能抑制內皮細胞和白細胞的粘附，但是T2DM者脂聯素水平常降低。

血漿葡萄糖水平升高可使糖基化低密度脂蛋白（Gly-LDL）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）增加。OX-LDL和Gly-LDL與T2DM血管并發癥密切相關。①T2DM患者體內氧化糖基化過程增強，自由基產生增多，抗氧化防御系統作用降低，使體內典型的小顆粒致密LDL更容易被氧化。②Gly-LDL可直接與血管基質蛋白結合，使基底膜增厚，血管壁彈性降低；OX-LDL能被巨噬細胞識別并吞噬，使細胞內膽固醇酯聚集，形成泡沫細胞，促進早期動脈粥樣硬化的形成。③兩者能引發免疫反應，使吞噬細胞釋放細胞因子如腫瘤壞死因子-α和白介素-6等，導致血管病變的發生。

2 T2DM合并冠心病患者的臨床特點

T2DM合并冠心病患者與單純冠心病患者相比，冠狀動脈粥樣硬化更嚴重且常為彌漫性病變，可表現為心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死，充血性心力衰竭、心源性休克、心律失常、猝死等。并且T2DM往往存在自主神經病變，其臨床表現可能更隱匿，如表現為無癥狀性心肌缺血、無痛性心肌梗死，非Q波性心肌梗死，有時僅表現為疲乏、胃腸道癥狀、勞力性呼吸困難等非典型癥狀。合并冠心病的T2DM患者，接受冠狀動脈血管形成術的效果欠佳，再狹窄率較高、長期存活率低，但這些患者積極治療后獲益大于非T2DM患者。

3 T2DM患者合并冠心病時血糖控制目標

3.1 急性冠脈綜合征等危重患者的血糖控制

2009年《新英格蘭醫學雜志》發表了NICE-SUGAR研究，該研究納入了42家醫院ICU的6 104例患者。血糖控制分為兩組，一組為當血糖＞10 mmol/L時給予胰島素治療，＜8 mmol/L時停用胰島素治療；另一組血糖控制目標值為4.5～6.0 mmol/L。血糖控制水平兩組分別為（8.0±1.3）mmol/L和（6.4±1.0）mmol/L，結果顯示強化治療組死亡率顯著高于傳統血糖控制組(27.5%vs24.9%，OR: 1.14，95%CI 1.02～1.28，P=0.02)，強化組的嚴重低血糖發生率明顯增高（6.8%vs0.5%，P＜0.001）。美國內分泌醫師協會和美國糖尿病學會（AACE/ADA）聯合發表了包括急性冠脈綜合征在內的住院危重患者血糖控制共識，建議對大多數患者，血糖應維持在7.8～10.0 mmol/L，并且應密切監測血糖，采用行之有效和安全的降糖方案，以降低低血糖的發生率。

3.2 冠心病穩定期患者的血糖控制

ADVANCE、ACCORD和VADT試驗結果提示，在T2DM病程較長、年齡較大并具有多個心血管危險因素或已經發生過心血管病變的人群中，強化降糖治療使HbA1c＜6.5%，患者死亡風險和大血管事件發生并無進一步減少。ACCORD甚至提示，控制HbA1c水平接近正常值（＜6.4%）會增加這類患者的死亡率[6-8]，雖然DCCT-EDIC和UKPDS的后續研究表明，對病情較輕的患者，進行早期強化降糖治療的大血管受益較多，但即使是新診斷的T2DM人群，觀察到降糖對大血管的保護作用也需要10年以上[9-10]。鑒于目前沒有足夠證據證明，HbA1c控制在7.0%以下對大血管的益處，《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》推薦對T2DM病史長、已患心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或處于CVD極高危的患者，HbA1c控制在≤7.5%即可。因此對伴CVD或CVD的極高危患者，血糖控制目標可適當放寬，治療過程中要避免血糖下降速度過快和發生低血糖，不能因過分強調HbA1c達標或正常化，而增加患者低血糖和死亡風險。

4 T2DM合并冠心病強調綜合治療

4.1 降糖治療

目前可供選擇的降糖藥物主要有二甲雙胍，磺脲類藥物，格列奈類藥物，α-糖苷酶抑制劑，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，噻唑烷二酮類以及胰島素。冠心病患者應選擇對其影響小的降糖藥物。其中UKPDS研究顯示，二甲雙胍可減少肥胖T2DM患者心血管事件和死亡。最新指南指出，二甲雙胍是T2DM患者的首選藥物，如果沒有禁忌證，應一直保留在T2DM的治療方案中。但慢性充血性心衰患者應禁用二甲雙胍。雖然噻唑烷二酮類藥物具有良好的降糖作用，但是近年來觀察到，其有明確的副作用，如水腫、誘發或加重心力衰竭、骨折等，因此有心衰癥狀的患者也應避免使用。接受胰島素治療的患者應在血糖達標的前提下，盡可能減少胰島素劑量。

4.2 降壓治療

目前可供選擇的藥物主要有血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣離子拮抗劑（CCB）、利尿劑、β受體阻滯劑。雖然降壓治療的獲益主要與血壓控制本身相關，但T2DM合并冠心病降壓藥物的選擇仍然有自己的特點。ACEI和ARB除能有效降壓外，還可延緩存在微量白蛋白尿的T2DM患者進展至蛋白尿，是T2DM患者的首選藥物。但是對很多T2DM患者，單藥治療往往難以控制血壓，常需要多種降壓藥聯合治療，聯合用藥推薦以ACEI或ARB為基礎的降壓藥物，可以聯合使用CCB、吲噠帕胺類藥物、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β受體阻滯劑。

4.3 降脂治療

目前主要的降脂藥物有他汀類，貝特類，煙酸類，膽酸螯合劑，膽固醇吸收抑制劑。T2DM血脂異常的主要特點是甘油三脂（TG）水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)通常與非T2DM人群無明顯差異。T2DM本身并不增加LDL水平，但由于T2DM患者的小密度LDL顆粒較易糖基化和氧化，故更容易導致動脈粥樣硬化。ASCOTLLA、CARDS等的研究證明，他汀類藥物通過降低總膽固醇和LDL-C水平，可以顯著降低T2DM患者發生大血管病變和死亡的風險。在進行調脂治療時，應將降低LDL-C作為首要目標。如無他汀藥物的禁忌證，所有已罹患心血管疾病的T2DM患者，不管基線血脂如何，都應使用他汀類調脂藥，使LDL-C降至2.07 mmol/L（80 mg/dl）以下或較基線狀態降低30.0%～40.0%。如果甘油三脂濃度超過4.5 mmol/L，可以先用降低甘油三脂的貝特類藥物進行治療，以減少發生急性胰腺炎的危險性。當他汀類藥物治療后LDL-C已達標，但甘油三脂＞2.3 mmol/L，HDL-C＜1.0 mmol/L時，可考慮加用貝特類藥物。對于無法達到降脂目標或對傳統降脂藥無法耐受時，可考慮使用其他種類的調脂藥物。

4.4 抗血小板治療

阿司匹林已被推薦用于T2DM患者和非T2DM患者心血管疾病的一級預防和二級預防。整體心血管風險評估是選擇阿司匹林的基礎，建議長期使用時，阿司匹林的最佳劑量為75～100 mg/d。我國及2012美國糖尿病協會（ADA）指南均指出：①具有心血管疾病病史的T2DM患者，應用阿司匹林75～150 mg/d作為二級預防措施。②10年心血管風險為10.0%的患者，應服用阿司匹林作為一級預防；10年心血管風險為5.0%～10.0%的患者，可以考慮使用阿司匹林作為一級預防（ADA認為必需根據臨床判斷）；10年心血管風險＜5.0%的患者，不推薦使用阿司匹林。③對于已有心血管疾病，且對阿司匹林過敏的T2DM患者，可考慮使用氯吡格雷（75 mg/d）作為替代治療。④對于發生急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)的T2DM患者，可使用阿司匹林+氯吡格雷聯合治療1年。

參考文獻

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