大腸癌篩查研究進展

劉雅娟 王燕

（上海市寶山區大場鎮社區衛生服務中心 上海 200442）

大腸癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。統計資料表明，在世界范圍內大腸癌的發病率在惡性腫瘤中已升至第三位[1]。Jemal等[2]2008年報道在美國大腸癌的死亡率已經上升到第二位。我國衛生部資料顯示，2004-2005年中國結直腸癌死亡率已位居惡性腫瘤第5位[3]，成為威脅人民健康的重大疾病。由于大腸癌早期癥狀不典型，早期診斷率只有5.0%，60.0%～70.0%的大腸癌發現時已是Ⅱ期或晚期[4]，因此大腸癌篩查意義重大。國內外學者開展了一系列大腸癌篩查的研究工作，筆者從不同角度對大腸癌篩查研究現狀進行綜述。

1 篩查方法

大腸癌篩查目前主要手段有糞便潛血試驗（fecal occult blood test，FOBT）、腸鏡檢查、影像學檢查、臨床生化檢查等。應用FOBT進行自然人群篩查是大腸癌早發現、早診斷的主要方法，國內外學者曾報道采用FOBT篩查可有效提高結直腸癌早期診斷率和長期生存率[5-6]。

腸鏡檢查是診斷結腸癌最有效、最安全、最可靠的檢查方法[7]，多項證據表明腸鏡檢查可以降低大腸癌的發病率和死亡率，美國癌癥協會[8]的一項指南中指出，腸鏡篩查可以降低大腸癌死亡率。Lewis等[9]分析了美國腸鏡檢查資料后發現，在接受全結腸鏡檢查的人群中有2.0%～5.0%的對象發現孤立的晚期近端結腸腫瘤，而發現非晚期近端結腸腫瘤的機率更高。雖然腸鏡檢查是目前篩查及診斷大腸癌的金標準，但屬于有創檢查，操作要求高，需要術前準備且費用較高，難以作為首選的篩查方法。因此有學者將FOBT與腸鏡檢查結合以尋找更為簡便、高效地篩查手段。澳大利亞一項研究顯示在兩次腸鏡檢查間期加做一次FOBT，其陽性率可達7.3%，其中1.8%的病例具有明顯的腸道占位病變[10]。李世榮等[11]開展的多中心、前瞻性對照研究，對324例患者連續進行3次化學法糞隱血試驗、免疫法糞隱血試驗和腸鏡檢查，計算化學法糞隱血試驗、免疫法糞隱血試驗和序貫糞隱血試驗（化學法糞隱血試驗陽性行免疫法糞隱血試驗，后者陽性再行腸鏡檢查）的篩檢效率和費用，結果發現序貫糞隱血試驗每檢出1例結直腸癌患者費用最低，效價比最好。

結腸癌放射影像學檢查主要有氣鋇雙重造影（double contrast barium enema，DCBE）、CT結腸成像技術(computed tomography colonography，CTC)等，由于射線對人體的影響，對其用來作為篩查手段存在較大爭議。有研究表明CT對于大腸癌高危人群的腸息肉檢測在敏感性上優于DCBE，但特異性不及后者[12]，DCBE技術在檢測大腸癌和直徑≥1cm息肉的敏感度不如全結腸鏡檢查[13]。CTC是斷層掃描基礎上三維重建來檢查腸道病變，Meta分析發現CTC對大腸癌的敏感度高達96.0%[14]。Haan等[15]最新研究顯示，在搜集4 086例患者的CTC數據后進行Meta分析，認為與腸鏡檢查相比，CTC對直徑≥10 mm腺瘤的診斷具有高敏感度，對直徑≥6 mm進展型腺瘤的診斷敏感度較低，因此CTC用于大腸癌篩查尚存在爭議。總而言之，放射影像手段受到場地設備、醫生閱片經驗、累積輻射和檢查費用等因素影響，限制了大腸癌篩查中的廣泛運用，通常用于無法或不愿進行腸鏡檢查的患者。

臨床生化和分子生物學檢測技術的發展為從外周血或糞便中早期檢測大腸癌提供新途徑。傳統的生化檢查如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等由于特異性低常作為參考指標，糞脫落細胞及基因檢測技術（stool DNA testing，sDNA）為最新前沿技術，目前已能檢測出與大腸癌有關的癌基因有K-ras、C-myc等，抑癌基因有P53、APC、DCC等。一項多中心研究，Imperiale等[16]采用sDNA和化學法糞隱血試驗對4 404名一般風險人群進行篩查，發現兩者敏感度分別為51.6%和12.9%，特異性分別為94.4%和95.2%。武子濤等[17]把糞脫落細胞學與FOBT聯合檢測篩查大腸癌，結果發現兩種方法結合可明顯降低篩查試驗的假陰性率，而特異性無變化，對大腸癌的早發現有利。但由于sDNA技術的細胞收集比較繁瑣，細胞分離困難且大腸癌發生、發展受到多基因控制，加之費用昂貴目前尚無法廣泛應用，但糞脫落細胞及基因檢測技術目前成為非侵襲性大腸癌篩查研究熱點。

2 篩查對象和危險因素

大腸癌篩查對象的選擇目前存在一定的爭議。2008年美國聯邦預防醫學特別委員會（United States preventive services task force，USPSTF）建議[18]通過每年1次FOBT、每5年1次乙狀結腸鏡和每10年1次結腸鏡檢查對50～75歲年齡段人群常規篩查，對76～85歲人群不再常規篩查，而對85歲以上人群則不再篩查。2007年浙江嘉善、海寧開展的大腸癌早診早治項目選擇的對象為40～74歲當地居民[19]，采用危險因素數量化評估，出現以下情況之一者行直腸指檢和結腸鏡檢查：一級親屬有大腸癌史；本人有癌癥史或腸息肉史；同時具有慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血便、不良生活事件史（如離婚、近親屬死亡等）、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽結石史。

大腸癌發病率還與性別存在一定相關性，女性患大腸癌和較大息肉(＞9 mm)的風險低于男性，女性發生大腸癌的時間比男性要晚7～8年[20]，但多數學者認為根據性別制定個體化篩查方案將使決策過程復雜化，直接導致接受篩查人群的減少，因此目前是否將性別納入篩查尚無定論[8]。

大腸癌高危人群包括大腸癌家族史、炎癥腸病史、家族性息肉如家族性腺瘤病和遺傳性非息肉病結腸癌等對象，目前認為應當在篩查年齡和篩查頻次上調整以早期發現。家族性腺瘤病約75.0%的患者將于35歲前出現癌變，芬蘭的一項研究顯示，經過乙狀結腸鏡篩查，家族性腺瘤病患者大腸癌總死亡率明顯下降。2000年美國胃腸鏡學會[21]對家族性腺瘤病患者大腸癌篩查提出對發現有大量息肉者建議結腸切除，如未發現息肉者建議40歲之前每年行乙狀結腸鏡檢查，40歲以后每3～5年一次。對遺傳性非息肉病結腸癌潛在風險人群應當從20～25歲之間開始每1～2年一次腸鏡檢查或比家族中最早診斷為遺傳性非息肉病結腸癌的患者年齡提前10年或選擇上述兩個年齡中較早的開始腸鏡檢查[22]。長期患有潰瘍性結腸炎和Crohn病的人群患大腸癌風險亦會明顯增加。Itzkowitz等[23]的潰瘍性結腸炎和Crohn病患者腸鏡篩查隨機對照試驗顯示，腸鏡篩查可以降低大腸癌死亡率，同時建議該人群應當在診斷明確8～10年后每1～2年進行一次腸鏡檢查。

隨著人口老齡化程度的提高，糖尿病人群日益增多，美國、日本等多國學者曾對糖尿病與大腸癌關系進行大量前瞻性研究，結果都提示糖尿病可能成為大腸癌發病相關危險因素[24]。我國亦有學者開展相關研究，王嫘等[25]對100名糖尿病患者和隨機抽取的100名健康老人進行大腸癌篩查對照，結果發現老年糖尿病患者年齡越大、患病時間越長大腸癌發病率越高，糖尿病史是大腸癌的危險因素。

吸煙和肥胖同樣是大腸癌的危險因素。大腸癌風險的增加與每日吸煙量、長期吸煙及吸煙總量（年支）有關[26]，當前有證據支持醫生對有過度吸煙史的患者在50歲之前應進行大腸癌篩查[27]。肥胖也可以導致大腸癌發病機會增加，與非肥胖者相比，肥胖者的大腸癌發病風險增加1.5～2.5倍，BMI每增加1，發病風險增加3.0%[27]。王娜等[28]對539例腸鏡檢查患者進行多因素Logistic回歸分析和基因芯片探查，發現肥胖或腹型肥胖與大腸腺瘤的發生存在顯著相關性，肥胖男性的患病風險明顯大于女性，患大腸腺瘤肥胖人群的腺瘤組織中存在一些異常表達的因子如肥胖細胞因子(Foxa2)、白介素8(IL-8)、瘦素(Leptin)等。

3 篩查模式和策略

目前大腸癌篩查模式主要有自然人群篩查（又稱無癥狀人群篩查）和伺機性篩查（又稱個體篩查）[29]。自然人群篩查是由政府部門組織的在一定范圍內如社區，以標準化方法進行的、以人群為基礎的篩查，有報道證實自然人群篩查大腸癌早發現比例明顯高于有癥狀人群[30]，其缺點在于無癥狀人群依從性較差，需要政府部門組織開展，資金投入較大。伺機性篩查是以個體為單位篩查，醫生可以靈活運用篩查方法，個體依從性較好，不需要政府組織，總體費用較低，有學者認為伺機性篩查更符合現階段我國國情[31]。

世界各國的篩查模式有所不同，在美國大腸癌篩查工作主要由家庭醫生負責，通過給50～79歲居民郵寄篩查建議信、宣傳冊及糞隱血試驗卡片等方式來提高篩查率[32]。日本1992-2002年開展了以社區為基礎的大規模大腸癌篩查。我國先后在部分省市也相繼開展了大腸癌篩查工作，2007年衛生部在浙江嘉善縣和海寧市進行試點，通過以危險因素數學模型評估問卷和FOBT為普通人群篩查方式，同時陽性對象行腸鏡檢查，取得較好成效[33-34]。2005-2006年北京市開展的大腸癌篩查采取不同類型社區（功能性社區和生活性社區）不同篩查模式，篩查率達到46.8%，總體效果滿意[35]。劉國偉等[36]通過單因素分析14項危險因素進行Logistic回歸，建立起大腸癌癌前病變-息肉的發病風險預測模型及評分系統，實際應用效果較好，操作簡便，更符合大腸癌初篩要求。

4 小結

目前各國學者普遍認同大腸癌篩查可以有效提高大腸癌患者生存率和降低死亡率，對于自然人群篩查通常采取FOBT，結腸鏡檢查仍作為大腸癌診斷金標準，新技術如CTC和sDNA能提高檢出率，但條件所限無法普及應用。篩查對象選擇上多選取40～75歲人群，尤其應重點關注炎癥腸病、家族性息肉以及糖尿病、吸煙、肥胖等高危人群。

雖然大腸癌篩查研究上有了很大進展，但還存在一定的問題，如無癥狀人群大腸癌防治意識不強，篩查率不高；尚無特異性高、依從性好、經濟簡便的篩查手段。就我國國情而言，應當重視社區人群有針對性的長期宣傳和教育，上海市盧灣區開展的大腸癌篩查研究顯示社區健康教育可明顯提高居民大腸癌防治知識的知曉率，并對就醫行為產生促進效果[37]。我國人口眾多，地區發展不平衡，在篩查策略上要結合地區特點優化篩查方案，同時還應加大衛生投入，建立起以社區為基礎、二三級醫院為技術支撐的篩查體系，結合地區發病特點研究制定相應的篩查策略，從而提高公共衛生服務的可及性和均等化水平。

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