流行性感冒和禽流感的抗病毒治療

沈銀忠 盧洪洲

（1. 上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

流行性感冒（in fl uenza）（簡(jiǎn)稱流感）和禽流感（avian in fl uenza）是影響人類健康的主要疾病。隨著人類生存環(huán)境的變化，各種新發(fā)流感病毒感染仍時(shí)有出現(xiàn)和流行。近年來(lái)，新型抗流感病毒藥物的上市為流感和禽流感患者治療提供了更多選擇。早期抗病毒治療對(duì)于改善流感患者的預(yù)后至關(guān)重要。為了提高臨床醫(yī)生對(duì)各種流感和禽流感的治療水平、促進(jìn)臨床抗流感病毒治療的合理開(kāi)展，本文就流感和禽流感的抗病毒治療作一介紹。

1 流感和禽流感流行概況

流感是由流感病毒引起的一種極為常見(jiàn)的急性呼吸道傳染病。流感病毒可分為甲、乙、丙3型。其中，甲型流感依據(jù)病毒血凝素（hemagglutinin, HA）的不同可分為1～16種亞型、依據(jù)病毒神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase,NA）的不同可分為1～9種亞型，不同的HA亞型可以與不同的NA亞型相互組合形成不同的流感病毒。流感目前仍是人類最常見(jiàn)的疾病之一，近年來(lái)流行且對(duì)人類健康影響較大是甲型H1N1型流感。

2009年4月初，甲型H1N1型流感開(kāi)始在墨西哥和美國(guó)出現(xiàn)，此后在全球廣泛流行[1]。此次疫情的病原體為變異后的新型甲型H1N1型流感病毒，該病毒包含有豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒的基因片段，患者主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，少數(shù)病例可出現(xiàn)病毒性肺炎及其并發(fā)癥，重者可能死亡。甲型H1N1型流感目前在世界各地仍有流行。

禽流感的全稱是禽類流行性感冒，是由甲型流感病毒引起的傳染性疾病，被國(guó)際獸疫局定為甲類傳染病，又稱真性雞瘟或歐洲雞瘟。禽流感按病原體致病性不同，可分為高致病性、低致病性和非致病性3類。人禽流行性感冒（簡(jiǎn)稱人禽流感）是由禽甲型流感病毒的某些亞型中的毒株引起的人的急性呼吸道傳染病，目前出現(xiàn)的主要是H5N1型禽流感和H7N9型禽流感。其他亞型禽流感如H7N7型、H7N2型、H7N3型和H9N2型禽流感等也可感染人類，但很少導(dǎo)致人出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀或死亡，多為輕癥或亞臨床感染。

人感染H5N1型禽流感首次于1997年出現(xiàn)在我國(guó)香港，后在泰國(guó)、越南等15個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行，在世界范圍內(nèi)引起了廣泛關(guān)注[2-3]。盡管目前人感染H5N1型禽流感只是在局部地區(qū)出現(xiàn)，但因考慮到人類對(duì)該禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人類感染H5N1型禽流感后的病死率高（接近60%）以及該禽流感病毒可能出現(xiàn)變異而導(dǎo)致其在人間傳播等，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為人感染H5N1型禽流感可能是對(duì)人類存在潛在威脅最大的疾病之一。

2013年3月31日，我國(guó)首次確認(rèn)3例人感染H7N9型禽流感病例，這是世界上首次報(bào)道由甲型H7N9型禽流感病毒引起的人感染病例，此后在我國(guó)上海、北京、浙江、江蘇和江西等省（市）均有病例報(bào)告[4-5]。甲型H7N9型禽流感病毒是一種甲型流感病毒，既往僅在禽間發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)過(guò)人感染情況。初步研究表明，該病毒是一種全新的重組病毒，目前認(rèn)為是由禽鳥禽流感病毒基因重配形成的新型病毒。在臨床上，多數(shù)患者發(fā)病前具有禽類接觸史，目前認(rèn)為這種H7N9型禽流感病毒跨種傳播至人體后可引起人重癥肺炎表現(xiàn)[4-5]，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽，常迅速出現(xiàn)多臟器功能衰竭[6]。

2 抗流感病毒藥物[7]

抗流感病毒藥物按作用機(jī)制可大致分為兩類，一類作用于病毒表面的糖蛋白神經(jīng)氨酸酶，另一類作用于離子通道M2蛋白。神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋（oseltamivir）和扎那米韋（zanamivir），對(duì)甲型和乙型流感病毒均有效。離子通道M2阻滯劑有金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine），是針對(duì)甲型流感病毒的藥物。

2.1 奧司他韋

奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶催化轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，后者能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，是一種強(qiáng)效、高選擇性的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶在流感病毒的生活周期中發(fā)揮著重要作用。流感病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制表達(dá)和組裝之后會(huì)以出芽的形式突出于宿主細(xì)胞上，但與宿主細(xì)胞以凝血酶-唾液酸相連接。神經(jīng)氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解、解除成熟病毒顆粒與宿主細(xì)胞之間的聯(lián)系，使之可以自由移動(dòng)侵襲其他健康的宿主細(xì)胞。抑制神經(jīng)氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴(kuò)散鏈。奧司他韋通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

奧司他韋于1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，在我國(guó)于2004年上市。奧司他韋有膠囊（有30、45和75 mg 3種規(guī)格）和口服懸濁液（12 mg/ml）兩種劑型。口服懸濁液需要冷藏，使用前注意將其搖勻。奧司他韋口服后很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入體循環(huán)，藥物的吸收不受進(jìn)食因素的影響。奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物均不是主要細(xì)胞色素同功酶的底物或抑制劑，與其他藥物之間的相互作用較少。

奧司他韋的用法為：成人，75 mg、bid。對(duì)1歲以上兒童，＜ 15 kg，30 mg、bid；15～ 23 kg，45 mg、bid；24～ 40 kg，60 mg、bid；＞ 40 kg，75 mg、bid。對(duì)1歲以下兒童，＜3個(gè)月，12 mg、bid；3～5個(gè)月，20 mg、bid；6～11個(gè)月，25 mg、bid。

奧司他韋治療的耐受性好，在成人中的最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐，但通常并不嚴(yán)重，多發(fā)生在開(kāi)始治療的頭2 d內(nèi)。與食物同服可減少這些不良反應(yīng)。奧司他韋的口服懸濁液在果糖不耐受癥患者中可引起腹痛和腹瀉。奧司他韋可引起過(guò)敏反應(yīng)如皮疹等；還可引起神經(jīng)精神癥狀如幻覺(jué)、譫妄等，應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)異常行為。奧司他韋的其他不良反應(yīng)包括頭痛、鼻衄和疲倦等。

2.2 扎那米韋

扎那米韋通過(guò)抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶而改變流感病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放，美國(guó)FDA于1999年批準(zhǔn)用于7歲以上人群的甲型和乙型流感治療以及5歲以上人群的預(yù)防性抗流感病毒治療，但目前尚未批準(zhǔn)用于7歲以下兒童流感的治療。扎那米韋為吸入粉霧劑，可誘導(dǎo)支氣管痙攣，不推薦用于有潛在肺疾病患者，乳糖過(guò)敏者亦不應(yīng)使用。扎那米韋的用法為：成人，10 mg、bid；7歲以上兒童，10 mg、bid。扎那米韋的常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、鼻部不適、咳嗽以及耳、鼻、喉感染等。扎那米韋可引起過(guò)敏反應(yīng)，還可引起神經(jīng)精神癥狀。

2.3 其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑

laninamivir為長(zhǎng)效選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，為吸入制劑，一次吸入后的藥物有效濃度可維持5 d以上，可單次給藥治療流感病毒感染。laninamivir對(duì)甲型和乙型流感病毒感染均有效，可用于治療季節(jié)性流感、甲型H1N1型流感和H5N1型禽流感，對(duì)耐奧司他韋的流感病毒感染也有效[8]。

研發(fā)中的新型抗流感病毒藥物帕拉米韋（peramivir）已獲得美國(guó)FDA的緊急使用授權(quán)，即在某些情況下可使用帕拉米韋治療某些確診或疑似甲型H1N1型流感病例。帕拉米韋是一種新型環(huán)戊烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，有效性和安全性尚未確立，尚未獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市。我國(guó)已批準(zhǔn)帕拉米韋，用于治療危重流感患者。

體內(nèi)、外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，favipiravir（T-705）具有很好的抗流感病毒作用，目前正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究[9-10]。

2.4 離子通道M2阻滯劑

金剛烷胺和金剛乙胺都是針對(duì)甲型流感病毒的藥物，抗病毒機(jī)制是通過(guò)與M2蛋白結(jié)合而阻滯M2離子通道、使宿主細(xì)胞中的流感病毒不能釋放出衣殼中的遺傳物質(zhì)，導(dǎo)致病毒不能在被感染的細(xì)胞中復(fù)制，也不能轉(zhuǎn)錄翻譯病毒蛋白。金剛烷胺已于1966年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療甲型流感，但不能用于孕婦。金剛乙胺于1993年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。此類抗流感病毒藥物的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈和失眠等，其中金剛乙胺的不良反應(yīng)相對(duì)較少。此類抗流感病毒藥物應(yīng)在出現(xiàn)流感癥狀后及早使用，且在癥狀消失后至少持續(xù)用藥2 d。使用金剛烷胺或金剛乙胺治療流感時(shí)約有1/3的患者出現(xiàn)耐藥病毒株并存在交叉耐藥現(xiàn)象，一般在開(kāi)始治療后2～3 d出現(xiàn)耐藥株。

3 流感和禽流感的抗病毒治療[7]

此類疾病的治療需堅(jiān)持預(yù)防隔離與藥物治療并重、抗流感病毒治療與對(duì)癥治療并重的原則，基本原則包括及早使用抗流感病毒藥物、避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物、加強(qiáng)支持治療、預(yù)防和治療并發(fā)癥以及合理使用對(duì)癥治療藥物等。

3.1 季節(jié)性流感的抗病毒治療

對(duì)于季節(jié)性流感，盡管治療指南建議使用抗流感病毒治療，但臨床醫(yī)生常認(rèn)為抗流感病毒治療作用不大而并不對(duì)患者進(jìn)行抗流感病毒治療。隨機(jī)臨床研究顯示，對(duì)于季節(jié)性流感患者，在其癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)開(kāi)始給予抗流感病毒治療有助于縮短病程和減輕疾病的嚴(yán)重程度。我國(guó)流感診治指南建議，對(duì)確診或高度疑似流感且有出現(xiàn)并發(fā)癥高危因素的成人和兒童患者，無(wú)論有無(wú)基礎(chǔ)疾病、是否接種過(guò)流感疫苗以及病情輕重，均應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予抗流感病毒治療；對(duì)發(fā)病48 h后確診或高度疑似的患者，也建議給予抗流感病毒治療[11]。

3.2 甲型H1N1型流感的抗病毒治療

藥敏試驗(yàn)表明，甲型H1N1型流感病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋敏感，而對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。因此，治療甲型H1N1型流感應(yīng)選用奧司他韋或扎那米韋。早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑有助于減少甲型H1N1型流感的并發(fā)癥、縮短住院患者的住院時(shí)間和降低病死率[1]。甲型H1N1型流感多表現(xiàn)為呼吸道自限性疾病。健康者感染甲型H1N1型流感后如未出現(xiàn)并發(fā)癥，通常不需接受抗流感病毒治療。疑似或確診甲型H1N1型流感患者如出現(xiàn)重癥跡象時(shí)，不論其以前的健康狀況和年齡，均應(yīng)盡快進(jìn)行抗流感病毒治療。

在抗流感病毒治療過(guò)程中，流感病毒對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的情況極為罕見(jiàn)。而對(duì)奧司他韋耐藥病毒株（神經(jīng)氨酸酶有H275Y突變）引起的甲型H1N1型流感，應(yīng)該使用扎那米韋進(jìn)行治療，也可使用奧司他韋聯(lián)合金剛烷胺（或金剛乙胺）進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗流感病毒治療。

對(duì)甲型H1N1型流感的抗流感病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)療程是5 d，但對(duì)重癥病例可能需要延長(zhǎng)抗流感病毒治療時(shí)間（如10 d），有些專家建議對(duì)重癥病例應(yīng)增加奧司他韋的治療劑量（如加倍至150 mg、bid）。

3.3 人感染H5N1型和H7N9型禽流感的抗病毒治療[12]

研究顯示，H5N1型禽流感和H7N9型禽流感對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感，而對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。因此，對(duì)這些禽流感建議使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行治療，且也強(qiáng)調(diào)早期治療。治療療程通常是5 d，對(duì)重癥病例可加大劑量并適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。目前臨床實(shí)踐顯示，部分H7N9型禽流感患者接受奧司他韋治療后的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)這類禽流感患者可延長(zhǎng)治療時(shí)間。

3.4 抗流感病毒治療的注意事項(xiàng)

1）流感發(fā)病48 h后仍應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。盡管目前認(rèn)為流感發(fā)病后48 h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療的療效最好，但研究顯示，對(duì)于需要住院治療的流感患者，發(fā)病5 d內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療對(duì)患者仍有益。

2）所有需要住院治療的確診或疑似流感和禽流感患者均應(yīng)接受抗病毒治療。輕癥患者、尤其是有進(jìn)展為重癥或病情出現(xiàn)惡化加重危險(xiǎn)的患者都應(yīng)接受抗病毒治療。

3）沒(méi)有重癥流感高危因素的患者并非一定不需要接受抗病毒治療。盡管抗病毒治療主要被建議用于有重癥流感高危因素的患者，但對(duì)沒(méi)有高危因素的流感患者也是有益的。

4）抗病毒治療不應(yīng)等到實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn)后才進(jìn)行。早期抗病毒治療對(duì)流感患者更有利。一旦懷疑流感或禽流感且認(rèn)為患者需要接受抗病毒治療，留取標(biāo)本送檢后應(yīng)盡快給予抗病毒治療。

5）對(duì)與甲型H1N1型流感密切接觸者，如其具有出現(xiàn)并發(fā)癥高危因素，應(yīng)給予暴露后預(yù)防性抗病毒治療。

6）孕婦感染流感和禽流感后易出現(xiàn)并發(fā)癥，常需要住院治療。奧司他韋和扎那米韋均屬“妊娠C類”藥物。目前認(rèn)為，孕婦感染甲型H1N1型流感或禽流感后應(yīng)盡快接受抗病毒治療，妊娠不是使用奧司他韋或扎那米韋的禁忌證。奧司他韋的全身性抗流感病毒作用強(qiáng)，孕婦應(yīng)首選奧司他韋抗病毒治療。扎那米韋的全身吸收有限，通常建議預(yù)防性抗流感病毒治療時(shí)首選扎那米韋。

3.5 抗流感病毒藥物的聯(lián)合用藥

目前使用的抗流感病毒藥物、尤其是神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)流感病毒是有效的。因此，現(xiàn)通常并不主張同時(shí)使用多種不同作用機(jī)制的抗流感病毒藥物來(lái)治療流感和禽流感。但是，對(duì)于耐藥的流感病毒感染或病情危重的患者，臨床上可考慮聯(lián)合使用抗流感病毒藥物。目前關(guān)于聯(lián)合抗流感病毒治療的相關(guān)研究主要停留在細(xì)胞和動(dòng)物研究，尚缺乏臨床對(duì)照研究數(shù)據(jù)[13-14]。細(xì)胞和動(dòng)物研究因研究對(duì)象及條件不同，結(jié)果也不同。總體來(lái)說(shuō)，聯(lián)合用藥對(duì)耐藥流感病毒感染有效，目前主要考慮用于耐藥流感病毒的治療，但其臨床有效性、安全性和實(shí)用性仍待進(jìn)一步的研究和評(píng)價(jià)。

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