糖尿病外周神經(jīng)病變的診斷和治療

萬靜 鹿斌 胡仁明**

(1.上海市第八人民醫(yī)院老年科 上海 200235; 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040)

糖尿病外周神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。DPN是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。2003年，我們對(duì)上海市中心城區(qū)已診斷為2型糖尿病的患者進(jìn)行DPN調(diào)查，采用10 g單纖維尼龍絲及定量震動(dòng)閾值檢查為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示DPN的患病率高達(dá)61.8%[1]。2011年在寶山區(qū)進(jìn)行社區(qū)人群的神經(jīng)病變調(diào)查，采用神經(jīng)癥狀評(píng)分和神經(jīng)缺陷評(píng)分為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示糖尿病患者人DPN的患病率為13.1%[2]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道DPN患病率的巨大差異(28.0%～90.0%)可能與采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和選擇人群顯著相關(guān)。在吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病患者病人中，神經(jīng)病變的發(fā)病率更高。

1 發(fā)病機(jī)制

近年來的研究表明，DPN發(fā)病機(jī)理主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、氧化應(yīng)激以及遺傳因素等有關(guān)。

1.1 多元醇通路激活

持久高血糖使多元醇通路活性增高，被醛糖還原酶催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆積于周圍神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的滲透壓增高、神經(jīng)細(xì)胞水腫及纖維變性壞死。

1.2 非酶蛋白糖基化作用

糖基化終末產(chǎn)物堆積于營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管壁，可使管壁增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致神經(jīng)的缺血、缺氧性損傷。

1.3 氧化應(yīng)激

高糖條件下存在氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的活性氧自由基對(duì)神經(jīng)元DNA和神經(jīng)蛋白具有直接的損傷作用，此外，自由基尚可促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物的形成。

1.4 血管因素

糖尿病患者毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、糖蛋白沉積、血黏度增加、血小板功能異常、微血栓形成，導(dǎo)致管腔狹窄，易造成神經(jīng)組織低灌注。

2 臨床表現(xiàn)

DPN的最常見類型為慢性感覺運(yùn)動(dòng)性DPN。許多患者可完全無癥狀，僅存在神經(jīng)系統(tǒng)的體格檢查異常，表現(xiàn)為振動(dòng)覺、觸覺、痛覺、溫度覺和踝反射缺失等。患者最常見的癥狀為燒灼樣疼痛、電擊樣或針刺樣感覺、感覺麻木和感覺過敏。典型的神經(jīng)性疼痛常在夜間加重，癥狀最常出現(xiàn)在足部和下肢，一些患者也可累及手部。

單神經(jīng)的DPN起病較突然，表現(xiàn)為受累神經(jīng)所支配區(qū)域的疼痛、感覺麻木、減退，甚至感覺消失和運(yùn)動(dòng)性無力。第Ⅲ對(duì)顱神經(jīng)即動(dòng)眼神經(jīng)受累最常見，表現(xiàn)為復(fù)視，體格檢查顯示眼瞼下垂和眼肌麻痹，但瞳孔對(duì)光反射正常。

3 外周神經(jīng)病變檢查方法

3.1 神經(jīng)病變?cè)u(píng)分體系

目前較公認(rèn)及廣泛使用的有兩個(gè)：密歇根DPN評(píng)分法(MDNS)和多倫多DPN臨床積分系統(tǒng)，但是多用于流行病學(xué)調(diào)查，主觀性較強(qiáng)。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查

2型糖尿病患者應(yīng)每年篩查DPN，主要檢查針刺痛覺、溫度覺、振動(dòng)覺(使用128 Hz音叉)、觸覺(使用10 g單纖維尼龍絲)及踝反射。如以上檢查中有2項(xiàng)或以上陽性，其篩查DPN的敏感性可高達(dá)87%。10 g單纖維尼龍絲觸覺缺失可以預(yù)見足潰瘍。

震動(dòng)感覺檢查采用128Hz音叉，敲打后置于患者踝關(guān)節(jié)處或大足趾，評(píng)估糖尿病足深感覺障礙(圖1)；保護(hù)性溫度覺采用Tip-Therm感覺檢查器，一頭為金屬?zèng)龈杏X，一頭為聚脂溫感覺，用來評(píng)估糖尿病足淺感覺障礙(圖2)；觸覺采用10 g單纖維尼龍絲進(jìn)行半定量檢查(圖3)，該檢查應(yīng)在安靜和放松的環(huán)境中完成，用單纖維尼龍絲碰觸患者的手/前額(不能讓患者看到尼龍絲)，靠近、接觸及離開皮膚的時(shí)間一般2 s左右，不應(yīng)在潰瘍、胼胝、疤痕或壞死組織部位進(jìn)行，而應(yīng)在其周圍，滑過皮膚或不斷地在同一測(cè)試部位反復(fù)測(cè)試，當(dāng)尼龍絲壓到皮膚后應(yīng)詢問患者是否感覺到壓碰及在哪一側(cè)，同一部位共測(cè)試3次，但是至少一次為“假”測(cè)試，在測(cè)試中應(yīng)鼓勵(lì)患者。

圖1 振動(dòng)覺檢查

圖2 溫度覺檢查

圖3 單纖維尼龍絲檢查

3.3 輔助檢查[3]

3.3.1 振動(dòng)感覺閾值(VPT)

該檢查簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、重復(fù)性好、患者順應(yīng)性好。VPT＞25V的糖尿病人群，其未來發(fā)生足潰瘍的危險(xiǎn)性是VPT＜15 V人群的7倍，故臨床常以VPT＞25 V作為評(píng)判足潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

3.3.2 定量感覺試驗(yàn)(QST)

計(jì)算機(jī)輔助的QST檢查可以有效的進(jìn)行各種感覺閾值的檢查，包括觸壓覺、溫度覺、痛覺和振動(dòng)覺。該檢查方法可靠，但價(jià)格高昂、操作繁瑣，并受室內(nèi)溫度、測(cè)試部位的皮膚厚度等影響。

3.3.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)

是診斷周圍神經(jīng)病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。DPN多表現(xiàn)為軸索損害，通過NCV和肌電圖檢查可鑒別診斷慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及炎性肌病。但由于NCV檢查主要反映大神經(jīng)纖維受累情況，故其陰性不可排除DPN。

3.3.4 活組織檢查

可直接根據(jù)腓腸神經(jīng)活檢的形態(tài)學(xué)改變，判斷是否存在神經(jīng)病變，并可反映受損神經(jīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度，排除血管炎等非糖尿病性神經(jīng)病變，其缺點(diǎn)為侵入性檢查，并且僅提供一個(gè)時(shí)間點(diǎn)和一個(gè)位置的信息。皮膚斑點(diǎn)活檢相對(duì)簡(jiǎn)單、損傷較小，可明確表皮間神經(jīng)纖維密度，從而判斷神經(jīng)病變的存在及其嚴(yán)重性。

3.3.5 其他

有角膜共聚焦顯微鏡檢測(cè)、軸索反射介導(dǎo)的灼熱反應(yīng)測(cè)定及激光多普勒血流儀等。

4 DPN診斷

由于較多DPN患者可以無任何臨床癥狀，所以診斷必須依靠詳細(xì)的下肢體格檢查。如存在典型的神經(jīng)病變癥狀，合并遠(yuǎn)端感覺缺失及踝反射缺失，或存在多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)體征但不伴有癥狀，均高度提示DPN。臨床診斷中還可以選擇定量感覺檢查、定量自主神經(jīng)檢查及神經(jīng)活檢等作為參考。DPN診斷的同時(shí)應(yīng)排除其他糖尿病者易伴發(fā)的神經(jīng)病變，包括CIDP、維生素B12缺乏、甲狀腺功能減退及貧血等。

5 DPN的防治[4]

5.1 預(yù)防

5.1.1 加強(qiáng)足部護(hù)理

選擇合適的鞋襪，軟皮皮鞋、運(yùn)動(dòng)鞋是最理想的鞋子，還要經(jīng)常檢查并取出鞋內(nèi)可能存在的異物。正確洗腳和護(hù)腳，建議糖尿病患者每日洗腳。秋冬季節(jié)足部易干裂，可用潤(rùn)膚霜均勻涂擦在足的表面，汗腳可撒些滑石粉。

5.1.2 定期進(jìn)行篩查及病情評(píng)價(jià)

在診斷為糖尿病后，至少每年篩查1次DPN；對(duì)于糖尿病的病程較長(zhǎng)，或合并有眼底病變，腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3～6個(gè)月檢查雙足感覺；一旦診斷為糖尿病性多發(fā)性末梢神經(jīng)病，應(yīng)該特別保護(hù)喪失感覺的雙足。

5.2 病因治療

5.2.1 嚴(yán)格控制血糖

美國(guó)“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)”(diabetes control and complications trial, DCCT)顯示，嚴(yán)格控制血糖可以減少DPN的風(fēng)險(xiǎn)。

5.2.2 改善神經(jīng)微循環(huán)

可酌情選用前列腺素E2、己酮可可堿、山莨菪鹼、西洛他唑、活血化瘀等藥物以改善微循環(huán)，改善神經(jīng)的循環(huán)血供。

5.2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)藥

常用為甲基維生素B12（甲鈷胺），此外神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等，基礎(chǔ)與臨床研究顯示其可能有一定療效。

5.2.4 其他

近年來的研究顯示，α-硫辛酸(抑制氧化應(yīng)激)具有較好地改善DPN癥狀的作用。

5.3 DPN癥狀治療

許多患者需要藥物控制疼痛癥狀，但是DPN治療的任何階段，使用非藥物、局部治療或理療均可能有效，包括針灸、辣椒堿、硝酸甘油噴霧/貼劑等。

參考文獻(xiàn)

[1] Lu Bin, Yang Z, Wang M,et al. High prevalence of diabetic neuropathy in population-based patients diagnosed with type 2 diabetes in the Shanghai downtown[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 88(3): 289-294.

[2] Lu B, Hu J, Wen J,et al. Determination of peripheral neuropathy prevalence and associated factors in Chinese subjects with diabetes and pre-diabetes—Shanghai Diabetic neuRopathy Epidemiology And Molecular genetics Study(SHDREAMS)[J]. PloS One, 2013, 8(4): e61053.

[3] 陳灝珠, 林果. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 13版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2009: 1049-1052.

[4] 中華糖尿病學(xué)會(huì). 中國(guó)2 型糖尿病防治指南[M]. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2010: 48-50.