抗肥胖藥物研究進展

馬培奇

（上海醫藥行業協會 上海 200003）

肥胖是全球最主要的公共衛生問題之一，但現可供選擇的抗肥胖藥物卻僅主要有去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸芬特明（phentermine hydrochloride）和脂酶抑制劑奧利司他（orlistat/Xenical, Alli）2個藥物，其中獲準長期（＞6個月）管理肥胖和超重患者體重的只有奧利司他1個藥物。奧利司他能在胃腸道中與胃和胰脂酶結合，由此阻止這些酶將膳食脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸，而未水解的脂肪則與膽固醇和脂溶性維生素一起隨糞排出[1]。奧利司他可阻止近30%膳食脂肪的吸收，安全性尚好。不過，奧利司他的減重療效有限，僅能使肥胖和超重患者的體重自基線降低約3%[2]。此外，因作用機制關系，奧利司他的不良反應較為常見，特別是便急、便失禁和油樣便等癥狀非常令人討厭，致使患者的依從性和耐受性不佳。因此，臨床上迫切需要有新的更有效、更安全且耐受性更好、能長期使用的抗肥胖藥物。本文概要介紹抗肥胖藥物的最新研究進展。

1 最近獲得批準的抗肥胖藥物

時隔13年之后，美國FDA于2012年6月和7月分別批準了由Arena制藥有限公司和衛材公司合作開發的鹽酸勞卡色林片劑（lorcaserin hydrochloride/Belvig）以及由Vivus有限公司開發的鹽酸芬特明-托吡酯復合膠囊劑（phentermine hydrochloride-topiramate/Qsymia），用作飲食和運動療法的輔助用藥長期管理成人肥胖（體質指數≥30 kg/m2）或至少有1種與體重相關共患疾病如高血壓、高脂血癥、2型糖尿病或中心型肥胖的超重（體質指數≥27 kg/m2）患者的體重。鹽酸勞卡色林的獲準劑量方案是每日2次、每次口服10 mg；鹽酸芬特明-托吡酯的推薦劑量方案為每日1次口服鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg，最高日劑量是鹽酸芬特明/托吡酯15/92 mg。

1.1 鹽酸勞卡色林

鹽酸勞卡色林屬選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）受體亞型5-HT2C受體激動劑，能經特異性地刺激腦中的5-HT2C受體而促使產生飽腹感和降低食欲效應[3]。鹽酸勞卡色林減重有效的作用機制與1997年因可致心臟瓣膜損害而退出市場的芬氟拉明（fenfluramine）和右芬氟拉明（dexfenfluramine）相似，但鹽酸勞卡色林對調控脂肪和熱量攝取的5-HT2C受體的作用具有高度選擇性且在獲準治療劑量下對由5-HT2A和5-HT2B受體（位于心瓣膜和肺動脈中）介導的信號傳導路徑的影響卻極微，故在心血管方面更安全[3]。不過，由于充血性心力衰竭患者心臟組織中的5-HT2B受體數量提高，所以鹽酸勞卡色林用于這類患者時應謹慎。

鹽酸勞卡色林用于減重的安全性和療效已得到3項大型Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的確認[4]。這3項試驗合計包括近8 000例患或不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者，他們在接受生活方式修飾的基礎上再分別服用鹽酸勞卡色林或安慰劑治療52～104周（1～2年）。合并分析結果證實，與安慰劑相比，使用鹽酸勞卡色林治療1年可使患者減重3%～3.7%。研究還顯示，鹽酸勞卡色林或安慰劑治療致非2型糖尿病患者體重降低≥5%的比例分別為47%和23%，致2型糖尿病患者體重降低≥5%的比例分別為38%和16%。研究也發現，鹽酸勞卡色林治療能夠改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，同時對血壓和心率沒有不良影響。

總之，與安慰劑相比，使用鹽酸勞卡色林治療可使顯著更高比例的肥胖或超重患者的體重自基線降低≥5%，且此減重效果能夠維持至少2年。需指出的是，若患者接受鹽酸勞卡色林治療12周后的減重幅度＜5%，則因繼續治療亦不太可能達到臨床顯著的減重效果而可就此終止治療。鹽酸勞卡色林在臨床試驗中用于治療不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常見不良反應是頭痛、頭暈、疲乏、惡心、口干和便秘，用于治療患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常見不良反應是低血糖癥、頭痛、腰痛、咳嗽和疲乏。鹽酸勞卡色林治療亦可能引起5-羥色胺綜合征、尤其是在與抗抑郁藥物或抗偏頭痛藥物合用時。

鹽酸勞卡色林不應用于孕婦或哺乳婦女，與其它抗肥胖藥物或產品合用的安全性和療效目前也不清楚。此外，作為批準條件，鹽酸勞卡色林還將進行6項上市后研究，包括用于兒科肥胖患者的研究以及考察長期治療對患有心血管疾病或存在多種心血管風險因子的肥胖或超重患者的主要不良心血管事件如心臟病發作和卒中等發生率影響的研究等。

1.2 鹽酸芬特明-托吡酯

鹽酸芬特明-托吡酯由即釋鹽酸芬特明和控釋托吡酯組成。其中，鹽酸芬特明屬去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能刺激交感神經系統釋放去甲腎上腺素（涉及調控食欲的神經遞質之一）、由此產生抑制食欲和誘導飽腹感效應[1]，先前已在美國獲準短期（≤12周）治療肥胖癥。鹽酸芬特明的常見不良反應包括應激性、神經過敏、不寧靜、口干、失眠、便秘和頭痛，同時也與高血壓、心動過速和心悸有關。托吡酯為抗癲癇藥物，現廣泛用于治療癲癇患者的某些類型癲癇發作和預防偏頭痛發作，但因還具有γ-氨基丁酸受體激動活性、會提高飽腹感并以劑量依賴性方式減少饑餓感和促使體重下降，故也常被超適應證地用于減重目的[1]。不過，由于中樞和周圍神經系統不良反應如感覺異常、記憶損害和味覺障礙等明顯，托吡酯單藥用于減重的耐受性較差。聯合使用鹽酸芬特明和托吡酯可利用兩藥在誘導飽腹感方面具有不同、但互補的作用機制，從而在獲得減重效果的同時降低兩藥的劑量、提高治療的安全性和耐受性[5]。

鹽酸芬特明-托吡酯用于減重的安全性和療效已得到兩項Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的確認[6]。這兩項試驗合計包括約3 700例有或沒有明顯體重相關疾病的肥胖和超重患者，他們在接受生活方式修飾的基礎上再分別使用鹽酸芬特明-托吡酯推薦劑量（鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg）或最高日劑量（鹽酸芬特明/托吡酯15/92 mg）、或安慰劑治療1年。合并分析結果顯示，鹽酸芬特明-托吡酯推薦劑量和最高日劑量治療兩組患者的體重在扣除安慰劑效應后分別自基線降低6.7%和8.9%；鹽酸芬特明-托吡酯推薦劑量和最高日劑量治療兩組中體重自基線降低≥5%的患者比例分別為約62%和69%，而安慰劑組的此指標值是近20%。鹽酸芬特明-托吡酯治療的最常見不良反應是手和足麻刺感、頭暈、味覺改變、失眠、便秘和口干。

具有重要指導意義的是，上述研究還發現，如患者使用鹽酸芬特明-托吡酯治療12周后體重自基線降低＜3%，即使他們繼續使用原劑量鹽酸芬特明-托吡酯治療也不太可能達到和維持體重降低≥5%的目標。因此，美國FDA推薦，對使用鹽酸芬特明-托吡酯推薦劑量治療患者應在開始治療12周后評價其體重降低幅度，并據此決定是提高劑量或就此終止治療。如患者改用鹽酸芬特明-托吡酯最高日劑量治療12周后的體重自基線降低＜5%，則因他們繼續治療亦不太可能達到有臨床顯著意義的體重降低幅度，故應遂即終止治療。

鹽酸芬特明-托吡酯中含有的托吡酯有致處在孕期前3個月內孕婦所懷胎兒發生伴或不伴腭裂的唇裂風險，所以禁用于孕婦或計劃妊娠婦女；育齡婦女使用鹽酸芬特明-托吡酯治療期間則必須采取可靠的避孕措施。鹽酸芬特明-托吡酯也不可用于青光眼或甲狀腺功能亢進患者。此外，鹽酸芬特明-托吡酯可能會提高用藥者的心率，故目前不推薦用于有高心臟病發作或卒中風險的患者，且所有使用鹽酸芬特明-托吡酯治療患者都應接受常規心率監測。鹽酸芬特明-托吡酯還將進行10余項上市后研究，包括進行一項長期心血管結果試驗以評價鹽酸芬特明-托吡酯對各類用藥者心臟病發作和卒中等主要不良心臟事件發生率的影響、用于兒童和青少年肥胖患者體重管理的安全性和療效研究以及評價鹽酸芬特明-托吡酯治療對用藥者腎功能影響的研究等。

2 日后有望獲得批準的在研抗肥胖藥物

除鹽酸勞卡色林和鹽酸芬特明-托吡酯已在美獲準上市外，由Orexigen治療學產品有限公司和武田藥品工業公司合作開發的納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑（naltrexonebupropion hydrochloride/Contrave）以及由Novo Nordisk公司開發的利格魯肽皮下注射劑（liraglutide/Victoza）也已處在用于減重目的的最后研究階段，有望在今后2～3年內獲準進入臨床應用。

2.1 納曲酮-鹽酸安非他酮

納曲酮-鹽酸安非他酮由緩釋納曲酮和常釋鹽酸安非他酮組成。其中，納曲酮為抗嗜欲藥物，現廣泛用于治療酒精中毒和其它成癮性疾??；鹽酸安非他酮則是一個抗抑郁藥物，臨床上主要用于治療抑郁癥和幫助戒煙。鹽酸安非他酮也會經作用于腦中特定受體提高多巴胺水平、由此產生減少進食嗜欲效應，故亦被超適應證地用于減重[1]。納曲酮和鹽酸安非他酮都能作用于腦獎賞系統和下丘腦饑餓中心，在減少進食嗜欲方面具有互補和協同作用[5]。

一項代號為COR-1研究的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，1 742例超重和肥胖患者經分別每日1次服用納曲酮/鹽酸安非他酮32/360或16/360 mg、或安慰劑治療1年，結果3個治療組患者的體重分別自基線平均下降6.1%、5.0%和1.3%，減重幅度≥5%的患者比例分別為48%、39%和16%[7]。納曲酮-鹽酸安非他酮治療也能改善超重和肥胖患者的心血管風險因子如腰圍以及血中高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，但可能會輕微提高心率和血壓。納曲酮-鹽酸安非他酮治療的耐受性很好，臨床試驗中的最常見不良反應是惡心（發生率近30%，安慰劑組為5%），其余常見不良反應包括頭痛、便秘、頭暈、嘔吐和口干。

納曲酮-鹽酸安非他酮曾于2010年初向美國FDA提出新藥上市申請，并于2010年12月獲得了美國FDA內分泌和代謝藥物咨詢委員會的批準推薦。但美國FDA沒有采納該咨詢委員會的意見，而是要求納曲酮-鹽酸安非他酮先進行大型心血管安全性研究。為此，Orexigen治療學產品有限公司和武田藥品工業公司已隨后開始進行一項總計包括近10 000例患者的有關納曲酮-鹽酸安非他酮心血管安全性的臨床試驗，預計2013年底可獲最后結果。從該試驗的期中數據分析結果看，納曲酮-鹽酸安非他酮在美國獲得批準只是時間問題。

2.2 利格魯肽

利格魯肽為長效胰高血糖素樣肽-1類似物，先前已在美國和歐盟等國獲準治療2型糖尿病，安全性得到廣泛肯定。利格魯肽由于在進行用于降血糖的臨床研究中被發現還具有顯著的減重效果，所以現也在進行用于減重目的的合計包括5 000多例肥胖和超重患者的數項Ⅲ期臨床試驗。

在最近報告的一項Ⅱ期隨機、雙盲、劑量遞增、對照臨床試驗中，356例體質指數在30～40 kg/m2的18～65歲肥胖患者經分別接受利格魯肽每日1次皮下注射1.2、1.8、2.4或3.0 mg或安慰劑，或奧利司他每日3次、每次口服120 mg治療52周（1年），結果發現利格魯肽3.0 mg/d治療組在12周時達到體重自基線降低≥5%的患者比例為75%（安慰劑組是32%）；在12周時減重≥5%的患者經繼續接受利格魯肽3.0 mg/d治療至52周時的減重幅度達12%，過量體重（以體質指數＝25 kg/m2計）減少了35.6%[8]。意向治療分析提示，利格魯肽3.0 mg/d、奧利司他和安慰劑治療1年達到減重≥5%的概率分別為1/2、1/3和1/4，達到減重≥10%的概率分別為1/3、1/7和1/10。利格魯肽的減重效果非常顯著，缺點是需注射用藥。

3 其它正在臨床開發后期中的主要抗肥胖藥物

肥胖癥是一種慢性、復發性、多成因疾病，需長期治療以減少肥胖相關疾病風險。正因為需要長期治療，所以抗肥胖藥物的有效性和安全性非常重要。尤其是長期安全性，無論在抗肥胖藥物的研究與開發、還是在獲得批準后的臨床應用過程中都起著決定性的作用。只要一個抗肥胖藥物被證實風險超出益處，即使其已獲準銷售，也難逃退出市場的厄運。盡管抗肥胖藥物的安全性要求極高，但考慮到肥胖和超重流行以及抗肥胖藥物市場潛力巨大、而現有抗肥胖藥物又遠遠不能滿足臨床需求等因素，不少制藥公司仍在繼續積極致力研究與開發新的抗肥胖藥物（表1）[9]。不過，從已有數據看，許多在研抗肥胖藥物都存在某些安全性潛憂，預期日后很難通過美國FDA的嚴格審查。換言之，除鹽酸勞卡色林和鹽酸芬特明-托吡酯之外，今后10年內很可能僅有2個新抗肥胖藥物即納曲酮-鹽酸安非他酮和利格魯肽能夠 獲準進入臨床應用。

表1 現在臨床開發后期階段中的主要抗肥胖藥物

4 結語

以上概要介紹了抗肥胖藥物的最新研究進展。簡而言之，由于安全性、尤其是長期安全性要求高，預期今后10年內只有鹽酸勞卡色林、鹽酸芬特明-托吡酯、納曲酮-鹽酸安非他酮和利格魯肽4個新抗肥胖藥物能夠獲準進入臨床應用。但即使如此，因這些新抗肥胖藥物已能在相當程度上滿足肥胖治療領域的迫切需求，故仍具有顯著和重要的臨床和市場意義。特別是鹽酸芬特明-托吡酯和利格列汀，此兩藥的減重效果最好（均接近自基線降低10%的體重）、最可能提供減重相關健康益處，有關分析家預測未來將有望分別占有全球總抗肥胖藥物治療市場的30%～40%份額?？紤]到全球肥胖流行以及我國有1.2億肥胖和2.4億超重患者，無論是政府管理部門、抑或是臨床和醫藥企業，都有充分的理由關注和重視抗肥胖藥物的研究進展。

參考文獻

[1] Kaplan LM. Pharmacologic therapies for obesity [J].Gastroenterol Clin North Am, 2010, 9(1): 69-79.

[2] Padwal R, Li SK, Lau DC. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev,2004, (3): CD004094. [2004-12-26]. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004094.pub2/pdf.

[3] Smith SR, Prosser WA, Donahue DJ,et al. Lorcaserin(APD356), a selective 5-HT2Cagonist, reduces body weight in obese men and women [J]. Obesity. 2009, 17(3): 494-503.

[4] Food and Drug Administration. FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults [EB/OL]. (2012-06-27)[2012-06-28]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm.

[5] Greenway FL, Bray GA. Combination drugs for treating obesity [J]. Curr Diab Rep, 2010, 10(2): 108-115.

[6] Food and Drug Administration. FDA approves weightmanagement drug Qsymia [EB/OL]. (2012-07-17) [2012-07-18]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm312468.htm.

[7] Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA,et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2010, 376(9741): 595-605.

[8] Keller DM. Liraglutide resulted in 36% loss in excess body weight [EB/OL]. (2012-05-22) [2012-05-23]. http://www.medscape.com/viewarticle/764250.

[9] 馬培奇. 抗肥胖藥物發展現狀及研究進展[J]. 上海醫藥,2011, 32(6): 304-307.