2型糖尿病患者血尿酸水平與糖尿病腎病關系的研究進展

汪開琳，梁干雄

（廣東醫(yī)學院內分泌科，廣東 湛江 524000）

血尿酸(Serum uric acid，SUA)是嘌呤代謝的最終產物。一方面，尿酸代謝與糖代謝和脂代謝相關；另一方面，尿酸代謝還與許多代謝途徑相聯系。因此機體的一些代謝紊亂或疾病均可引起高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)。在臨床上，高尿酸血癥常見于代謝綜合征、肥胖等，其與代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的其他組分如糖代謝紊亂并存并相互影響。高尿酸血癥和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，對2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)及其并發(fā)癥的影響越來越不容忽視。高尿酸血癥可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素和預告因子[1]。因此評價血尿酸在糖尿病及并發(fā)癥中的作用有著現實意義。糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)病率為20%～40%。

以往的觀點認為高尿酸血癥只是腎功能損害的標志而不是腎臟疾病進展的危險因素，而近年一些流行病學研究[2-3]發(fā)現，腎功能減退和高尿酸血癥相關，高尿酸血癥是腎臟病發(fā)生的獨立危險因素。有臨床研究表明在普通人群、高血壓人群及2型糖尿病人群中，高尿酸血癥都與腎臟損害相關[4-5]。

1 高尿酸血癥與糖尿病腎病間有著互為因果的關系

1.1 腎臟對尿酸代謝的影響 目前認為腎臟排泄尿酸的機制為：腎小球濾過；分泌前的重吸收；腎小管的分泌；分泌后重吸收。尿酸主要由腎臟清除。當肌酐清除率<20 ml/min，則有持續(xù)性高尿酸血癥。

1.2 高尿酸血癥對腎臟的影響 腎功能損害會導致血尿酸水平升高，反之高尿酸血癥也可造成腎臟損害。在Suliman等[6]為期6年的前瞻性研究中，提示血尿酸水平和慢性腎衰竭終末期的死亡率呈J型相關。高尿酸血癥在合并糖尿病時腎功能減退更明顯。

1.3 高尿酸血癥對糖尿病腎病的影響 目前，國際上一致認為，出現微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，是糖尿病腎病早期的主要線索，也是診斷糖尿病腎病最早期的重要指標。2型糖尿病患者血尿酸和尿白蛋白排泄率之間存在相關性，隨著血尿酸水平的增加，白蛋白尿的患病率也在增加。王黎敏等[7]把115例糖尿病患者分為高尿酸組和正常尿酸組，測定兩組的尿微量白蛋白并計算出腎小球濾過率，結果顯示高尿酸組較正常尿酸組的尿白蛋白增多、腎小球濾過率明顯下降。這說明高尿酸血癥在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Bonakdaran等[8]對1 275例糖尿病患者作出研究也得出高血尿酸與蛋白尿顯著相關。高尿酸血癥是糖尿病腎病的獨立危險因素。

Kanellis等[9]的實驗證明了尿酸是引起血管系統(tǒng)疾病的可能直接原因：尿酸通常被認為是抗氧化劑，但近年體內、體外研究證實，尿酸也會形成自由基，增強脂質氧化作用；同時尿酸還會引發(fā)血管內皮的各種親氧化作用。尿酸可以通過以下機制導致內皮功能紊亂：促進內皮細胞的增值，抑制內皮一氧化氮的產生及尿酸的促炎癥反應所導致的動脈粥樣硬化。在Roncal等[10]的動物實驗中，也證實輕微的高尿酸血癥就會明顯加重順鉑誘導的急性腎功能損害的老鼠模型的腎損害，其發(fā)生機制可能與促炎途徑有關，這包括刺激活化白細胞引起炎性細胞因子的釋放而導致炎癥反應。高尿酸血癥可以通過激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，增強血管C-反應蛋白的表達。高尿酸血癥還可以通過刺激多種趨化因子及細胞因子的表達，來促進高血壓及動脈粥樣硬化的產生，如腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板源性生長因子(Platelet derived growth factor，PCGF)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、促血栓素和單核細胞趨化因子1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等。這些因素共同導致腎小球高壓、腎小球肥大、腎小球硬化和蛋白尿。由此說明HUA是腎臟病變發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。

隨著高尿酸血癥的出現和維持，糖尿病患者的腎功能急劇下降。這與尿酸鹽結晶沉積于腎組織有關，高尿酸血癥的腎臟毒性作用主要表現為腎血管收縮、球內高壓及腎小管間質損傷，腎小管功能損害在前且嚴重，可致尿酸排泄減少，腎小球損害在后，最終導致腎小球硬化、腎功能衰竭[11]。糖尿病與高尿酸血癥均會影響腎功能的改變。狹義的糖尿病腎病是指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變。所以糖尿病伴發(fā)高尿酸血癥者的腎功能受雙重損害，較糖尿病不伴高尿酸血癥者更嚴重。

高尿酸可以通過降低血管內皮一氧化氮的水平來導致胰島素抵抗。胰島素抵抗是代謝綜合征的重要中心環(huán)節(jié)，作為代謝綜合征的組份之一，HUA引發(fā)或/和加重代謝異常，其本質原因也是胰島素抵抗所伴發(fā)的的高胰島素血癥。而很多研究已證實高胰島素血癥本身也會導致腎功能損害。Fliser等[12]的實驗數據證明胰島素抵抗及其伴發(fā)的高胰島素血癥在腎功能早期就存在，甚至存在于腎小球濾過率正常時。高胰島素會導致腎功能和腎結構的改變，這時機體將會啟動一系列代償機制來降低腎血管阻力、增加腎血流速度、減緩腎小球肥大的發(fā)生，如激活RAAS。除此之外，交感系統(tǒng)及一些細胞因子也參與了這一機制。當機體不能代償時，最終將加重腎小球肥大的發(fā)生。此外，胰島素還會選擇性增加腎小球濾過膜的通透性及降低腎近曲小管對白蛋白的吸收，使白蛋白排泄增多。另外，高胰島素血癥又可通過刺激鈉氫離子交換來促進腎臟對尿酸的重吸收而加重高尿酸血癥[13]。總之，高尿酸血癥與胰島素抵抗互為因果且相互影響，在糖尿病腎臟損害的發(fā)生、發(fā)展中起促進作用。所以控制SUA可能是延緩DN進展的一個重要手段。

2 糖尿病腎病不同階段血尿酸水平不同

Tseng[14]研究得出血尿酸是T2DM患者尿白蛋白排泄率的獨立相關因素。大量白蛋白尿患者比微量白蛋白患者所伴發(fā)高尿酸血癥的比率更高。說明血尿酸不僅是腎功能異常的獨立危險因素，在腎臟疾病進展中同樣發(fā)揮著重要作用，這和張韶君等[15]的研究所得出的結論一致。隨著糖尿病腎病的進展，血尿酸水平逐漸升高，提示高尿酸血癥可加速2型糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。可能機制是隨著糖尿病的病程進展，造成血管內皮缺血、缺氧損傷，這時會引起自由基的產生，患者體內氧化應激過程加劇，其高反應性使蛋白質、核酸及脂質改變，造成功能障礙，機體可能通過增加內源性抗氧化劑如尿酸來保護自身免受自由基的損害。因而尿酸作為一種對抗性因素而代償性增加。這和我們的臨床觀察一致：糖尿病急性并發(fā)癥患者，由于組織缺氧，尿酸代償性生成增多，通過臨床對癥處理后，體內代謝紊亂糾正，血尿酸恢復正常。

反之伴隨著糖尿病患者腎臟病變的進展，先出現腎小管的損傷，使得近曲小管尿酸排泄減少，導致血尿酸水平進一步升高[16]。同時尿酸鹽析出結晶沉積于腎小管間質部位，引起尿酸性腎病。而當腎功能損害逐漸加重時，腎血流量減少，腎小球濾過率降低，引起尿酸排泄障礙。糖尿病腎病患者腎小管損傷在前，腎小球損害在后，都會導致排泄尿酸障礙而致血尿酸水平升高。總之，糖尿病腎病的尿酸水平增高是多種因素相互作用的結果。

綜上所述，糖尿病伴發(fā)高尿酸血癥者，其腎功能受雙重損害。高尿酸血癥是糖尿病腎病的獨立相關因素。對T2DM患者評估血尿酸水平，適時對糖尿病患者血尿酸水平進行干預顯得十分必要，控制血尿酸可能是延緩糖尿病腎臟進展的一個重要手段。

3 控制血尿酸對糖尿病腎病的影響

在Siu等[17]的前瞻性研究中證實，降低高尿酸血癥患者的血尿酸水平可以減緩其腎臟疾病的發(fā)生。而在Doria等[18]進行的隊列研究中得出降低血尿酸水平可能是對抗糖尿病病患者終末期腎功能衰竭的新式武器。有臨床試驗針對伴隨高尿酸血癥的糖尿病患者，給予控制血糖，合理飲食，避免富含嘌呤和高蛋白質的食品的攝入，大量飲水，服用碳酸氫鈉堿化尿液及口服促進尿酸排泄的苯溴馬隆，抑制尿酸合成的別嘌呤醇后，血糖有所降低，腎功能也得到改善[19]。國外亦有動物實驗證實降低血尿酸水平可改善糖尿病老鼠的腎功能[20]。作為2型糖尿病患者DN的獨立相關因素，評估并控制血尿酸可能在防治糖尿病腎病中有著重要作用，但還需要大量前瞻性臨床試驗加以驗證。

[1]馬通軍,馮 憑.2型糖尿病伴高尿酸血癥的研究進展[J].繼續(xù)醫(yī)學教育,2005,19(11):66-68.

[2]Saggiani F,Pilati S,Targher G,et al.Serum uric acid and related factors in 500 hospitalized subjects[J].Metabolism,1996,45:1557-1561.

[3]Fukui M,Tanaka M,Shiraishi E,et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 daibetes mellitus[J].Metabolism,2008,57:625-629.

[4]Lee JE,Kim YG,Choi YH,et a1.Serum uric acid is associated with microalbuminuria in prehypertension[J].Hypertension,2006,47(5):962-967．

[5]Tseng CH.Correlation of uric acid and urinary albumin ercretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus in Taiwan[J].Kidney Int,2005,68(2):796-801.

[6]Suliman ME,Johnson RJ,Garcia E,et al.J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD[J].American Jounal of Kidney Diseases,2006,48(5):761-771.

[7]王黎敏,莊 嚴.高尿酸血癥對2型糖尿病腎病發(fā)展的影響[J].中國熱帶醫(yī)學,2009,9(6):1008-1009.

[8]Bonakdaran S,Hami M,Shakeri MT.Hyperuricemia and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Iranian Journal of Kidney Diseases,2011,5(1):21-24.

[9]Kanellis J,Kang DH.Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction,inflammation,and vascular disease[J].Semin Nephrol,2005,25(1):39-42.

[10]Roncal CA,Mu W,Croker B,et al.Effect of elevated serum uric acid on cisplatin induced acute renal failure[J].Am J Physiol Renal Physiol,2007,292(1):116-122.

[11]Kang DH,Nakagawa T,Feng L,et al.A role for uric acid in the progression of renal disease[J].Am Soc Nephrol,2002,13(11):2888-2897.

[12]Fliser D;Pacini G;Engelleiter R,et al.Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present in patients with incipient renal disease[J].Kidney Int,1998,53(5):1343-1347

[13]Bo S,Cavallo-Perin P,Gentile L,et al.Hypouricemia and hyperuricemia in type 2 diabetes:two different phenotypes[J].Eur J Clin Invest,2001,31:318-321.

[14]Tseng CH.Correlation of uric acid and urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus in Taiwan[J].Kidney Int,2005,68(2):796-801.

[15]張韶君,胡 玲,柳 潔,等.糖尿病腎病不同階段血尿酸水平的變化[J].山西醫(yī)藥雜志,2009,38(增刊):46-47.

[16]Hayden MR,Tyagi SC.Uric acid:a new look at an old risk marker for cardiovascular disease,metabolic syndrome,and type 2 diabetes mellitus[J].The urate redox shuttlel Nutr Metab(Lond),2004,1(1):101.

[17]Siu YP,Leung KT,Tong MK,et al.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):51-59.

[18]Doria A,Krolewski AS.Lowering serum uric acid levels to prevent kidney failure[J].Nat Ret Nephrol,2011,7(1):495-496.

[19]謝忠蘭.糖尿病腎病患者并發(fā)高尿酸血癥20例臨床分析[J].交通醫(yī)學,2001,15(5):515.

[20]Kosugi T,Nakayama T,Heinig M,et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice[J].Am J Physiol Renat Physiol,2009,297:481-488.