《北京市醫療機構制劑研究技術指導原則》定制概述

北京市藥品監督管理局（100053）吳彬

北京市藥品審評中心（100061）陳旭 周立新 于震 張蘇 馬書章 李娜 田曉娟 佟利家

1 起草《北京市醫療機構制劑研究技術指導原則》工作背景

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑（《藥品管理法實施條例》），具有臨床效果好、市場沒有供應或供應不足、個性化用藥服務的特點，是保證醫療活動正常的一個重要環節。國家對醫療機構制劑管理采取國家政策指導、省局屬地管理的原則，具體為國家食品藥品監督管理局負責全國醫療機構制劑的監督管理工作，北京市藥品監督管理局負責本轄區醫療機構制劑的審批和監督管理工作，其中市局藥品注冊處負責制劑的審批工作，市局藥品安全監管處負責醫療機構制劑配制許可并組織監督管理，北京市藥品審評中心負責制劑的技術審評、原始資料核查、現場核查和抽樣工作，區縣藥監分局負責制劑批準后的日常監督檢查工作。

醫療機構制劑在長期的醫療發展和實踐中為彌補市場藥品不足、保障臨床治療和維護患者健康發揮了不可替代的作用。但隨著制藥工業的發展以及上市藥品品種的不斷擴充與豐富，醫療機構制劑在配制、質量、管理、效益等方面都面臨著諸多問題。如政策導向趨嚴、制劑數量總體上呈下降趨勢、質量標準相對陳舊亟待完善提高、醫院的投入不足等。

2006年以前北京市醫療機構制劑批準文號多達7000個，經過2006年換發批準文號，截止2012年12月，北京市醫療機構制劑配制單位共有162家，醫療機構制劑批準文號3440個，其中化學制劑1929個，中藥制劑1504個，生物制品制劑（變態反應原）7個。其中，2007～2012年新批準制劑約20個。自《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則（試行）》[1]在2007年1月1日執行以來，北京市醫療機構制劑注冊申請申報數量較之前有所下降，每年申報數量平均在5個左右。分析原因發現，新的辦法提高了對制劑注冊申報的要求，并且缺乏與辦法相配套的研究技術指導原則，盡管醫療機構申報積極性較高，但具體研究工作缺乏相應的技術參考和指導。其中很多獲得批準文號的制劑，因種種原因長期不生產或已停止生產。

同時，在醫療機構制劑的研制方面，由于醫療機構制劑的相關研究技術指導原則缺乏, 加之醫療機構自身存在的不足，其研制存在許多不規范的地方。經多年醫療機構制劑的注冊審評、再注冊及質量標準提高整頓工作，筆者認為當前本市醫療機構制劑研發存在以下問題：制劑處方及配制工藝研究不足，設計試驗缺乏科學性，亦缺少試驗數據支撐，很多生產工藝處于不成熟狀態；質量標準中制劑名稱與劑型的稱謂不規范，標準缺項，檢查項目不嚴謹，含量測定項目缺失，控制指標不夠明確，檢驗方法專屬性不強、驗證不足、重現性不好，難以有效保證制劑質量可控；醫院制劑僅限于本醫院使用，臨床需求有限、配制量較少，從而使得藥用原料市場供應不穩定，進而影響制劑的質量穩定；穩定性試驗設計及方法存在不足；缺乏藥效學研究、毒性研究、安全性評價。總之，目前醫療機構在新制劑研發及申報過程中，在工藝處方研究、質量控制研究等方面均存在不同程度的缺失。

為了指導藥物研究單位科學規范地開展藥品研究工作，國家食品藥品監督管理局已陸續組織制定并公布了中藥天然藥物、化學藥物及生物制品等各類藥物研究技術指導原則，但針對醫療機構制劑的研究技術指導原則一直處于缺失狀態。醫療機構制劑和上市藥品有不同的特點，在很多方面存在差別，同時考慮到北京市醫院數量眾多且醫療水平在國內名列前茅，北京市制劑發展形成了首都特色：①醫療機構制劑應當是市場上沒有供應的品種；②其臨床應用針對的是醫療機構本單位臨床需求；③醫療機構作為制劑的申請人，與制藥企業或藥物研究單位相比也有其自身特點。因此有必要針對醫療機構制劑的特點制定相應的研究技術指導原則，以規范醫療機構制劑的科學研究，提高醫療機構制劑的質量控制水平。

2 國內有關醫療機構制劑研究技術指導原則起草的情況

目前，醫療機構制劑注冊依據《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》和地方版的醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則，制劑的研究和技術審評參照藥品注冊相關技術指導原則，現場核查和原始資料核查參照《藥品注冊現場核查管理規定》執行。醫療機構制劑的質量標準則執行《中國醫院制劑規范》（1995年）、地方制劑規范等，與《中國藥典》（2010年版）相比，已難滿足現行的制劑管理要求。

近年，各省市為進一步提高醫療機構制劑研發水平，促進醫療機構制劑的發展，規范醫療機構制劑技術審評行為，陸續制定了相應的醫療機構制劑研究技術指導原則（或征求意見稿）。據初步調研，其中四川省局于2009年公布了四川省醫療機構制劑研究技術要求（征求意見稿）、安徽省局于2009年正式公布了安徽省醫療機構制劑研究技術指導原則，廣東省局于2013年公布了廣東省醫療機構制劑技術指導原則（征求意見稿），上述各省局制定的技術指導原則文件組成基本一致，都包括中藥制劑和化學制劑兩部分，分別由申報資料的撰寫要求、配制工藝研究、質量及穩定性研究、臨床前藥效學與安全性研究、臨床研究等技術指導原則組成。湖南省局于2011年公布了湖南省醫療機構中藥制劑研究基本技術指導原則（征求意見稿），僅對中藥制劑的配制工藝、質量研究、穩定性研究、藥效學與臨床前安全性研究及臨床研究等方面制定了相應的研究技術指導原則。從已公布的相關技術指導原則的綜合情況來看，各省局在現有法規框架下，根據《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》及國家食品藥品監督管理局相關法規要求，參考藥品研制的技術要求，結合本省市醫療機構制劑生產、使用及質量標準現狀，分別從醫療機構制劑的配制工藝研究、質量及穩定性研究、臨床前藥效學與安全性研究、臨床研究等方面進行了規范技術要求。

同時，個別省、直轄市局（北京、廣東、四川、天津等）開展了新版制劑規范修訂工作，對現有醫療機構制劑標準進行了全面梳理，對各醫療機構制劑標準中涉及的質量指標、檢驗方法等技術要求進行重新審核，進一步確認制劑名稱、質量指標、檢驗方法的可行性、科學性，確保質量標準科學、可靠。但各省進度不盡相同，且由于各醫療機構技術水平、儀器設備等原因，在標準的格式及內容上與中國藥典和國家藥品標準存在一定差距，控制指標參差不齊。

3 起草《北京市醫療機構制劑研究技術指導原則》意義

目前，北京市無針對醫療機構制劑的研究開發、審評和現場核查的技術要求和規定，具體操作中參照國家相關指導原則和規定。擬起草的技術指導原則將依據國家食品藥品監督管理局頒布的《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》和北京市藥監局頒布的《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則（試行）》，參照國家新藥研究的有關技術指導原則，并結合本市醫療機構制劑的特點制定。本指導原則包括中藥、化藥醫療機構制劑的系列研究技術指導原則，不包括生物制品（變態反應原）類產品，是本市醫療機構制劑研究的一般原則，為本市醫療機構制劑的研究、審評提供參考。

2013年是貫徹落實醫改任務的關鍵之年，醫療機構制劑規程修訂和醫療機構制劑質量標準整頓工作是北京市醫改任務中的一項重點工作，也是北京市藥品監督管理局所承擔的唯一的一項醫改任務，而制定醫療機構制劑的研究技術指導原則作為此次醫療機構制劑規程修訂工作的一部分，也是具體落實醫改任務的重要工作。本技術指導原則的制定對于發揮技術審評的導向作用，提高我市制劑研發水平和規范制劑技術審評行為將起到積極的促進作用；是促進我市醫療機構制劑規范發展，切實提升制劑質量水平，保障公眾用藥安全的一項重要舉措。

4 開展起草工作的基本方式及《北京市醫療機構制劑研究技術指導原則》的主要內容

目前，北京市已啟動了《北京市醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》的修訂工作，指導原則的制定要與之相配套，同時為了使指導原則更有針對性，更切合北京市醫療機構制劑研究的特點，更具科學性，需要進行廣泛深入的調研工作，深入了解和全面掌握全市醫療機構制劑注冊研制現狀，此外，還需要廣泛開展文獻調研工作，包括對其他省市制劑研究技術指導原則情況的調研，以借鑒其他省局的先進經驗。為了更好地完成這項工作，我中心成立了《北京市醫療機構制劑研究技術指導原則》課題組，專門負責這項工作。主要的工作方式和程序為召開座談會，進行實地訪談和調研，廣泛征求和了解申請人及研究機構和相關專家的意見和建議，起草形成初稿，發布征求意見稿，召開座談會議，匯總意見，形成定稿。在此期間，希望業界給予大力配合和支持。

起草內容主要包括兩部分，第一部分為臨床前研究指導原則，第二部分為臨床研究指導原則，工作分為兩個階段完成。第一階段擬起草臨床前研究的指導原則，主要包括以下內容：①北京市醫療機構化學制劑制備工藝研究技術指導原則；②北京市醫療機構中藥制劑制備工藝研究技術指導原則；③北京市醫療機構化學制劑質量研究技術指導原則；④北京市醫療機構中藥制劑質量研究技術指導原則；⑤北京市醫療機構制劑穩定性研究技術指導原則；⑥北京市醫療機構制劑藥效學和毒理學研究技術指導原則；⑦北京市醫療機構制劑注冊研制現場核查要點。在完成上述工作后，根據實施情況和反饋意見，進行第二階段的有關臨床研究指導原則的起草工作。目前已完成了第一階段的啟動和初步調研開題工作。