食藥用菌保健金字塔模型對增進人類福祉的作用（四）

張樹庭 Solomon P.Wasser

（1.國際蕈菌生物技術(shù)服務(wù)中心，香港中文大學(xué)生物系，香港；2.國際生物多樣性與真菌生物技術(shù)中心，海法大學(xué)自然科學(xué)院進化研究所進化與環(huán)境生物學(xué)系，以色列，海法；烏克蘭國家科學(xué)院國家科學(xué)院霍洛德內(nèi)植物研究所，烏克蘭，基輔）

7 藥用蕈菌產(chǎn)品及膳食補充品的質(zhì)量控制和管理規(guī)定

7.1 世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)準則

1991年，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布《植物藥的評估準則》[66]。該準則的制定歷時 5年（1986—1991），基于WHO中占據(jù)世界80%人口的發(fā)展中國家對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的共識，經(jīng)過多次藥品監(jiān)管部門的國際會議討論后產(chǎn)生；“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的重要組成部分是使用植物提取物的活性成分，并且從普及性、商業(yè)利潤和官方角度看，可觀的增長點將出現(xiàn)在天然藥品的使用上。”

該準則的目的是確定評價所有植物藥（包括藥用蕈菌產(chǎn)品）的質(zhì)量、安全性和有效性的基本標準。作為一般規(guī)則，長期使用的具有醫(yī)學(xué)、歷史和民族背景的傳統(tǒng)藥物產(chǎn)品都應(yīng)該予以考慮[66]。根據(jù)每個國家的具體情況，“長期使用”的定義可能有所不同，但至少應(yīng)在幾十年以上。長時間的使用而且不出現(xiàn)問題為這種藥物的安全性提供了證據(jù)。

Alkerele[67]指出：“安全性應(yīng)該是在衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)中使用植物藥的壓倒一切的基本標準。”世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)準則要求就植物藥的質(zhì)量、安全、效能和預(yù)期用途進行評估。準則要求以藥典為參考，如果藥典沒有的植物藥，生產(chǎn)商在申請營銷執(zhí)照或注冊登記時應(yīng)提供一個含相同成分的官方藥典專著。所有程序都必須符合良好作業(yè)規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）要求，并需要對其最終包裝產(chǎn)品做標準測試。評估也需區(qū)分新配方產(chǎn)品和老配方產(chǎn)品[14，40，50]。

在安全方面的指導(dǎo)原則是，如果產(chǎn)品在傳統(tǒng)使用中沒有表現(xiàn)出危害，就不需要采取特別嚴格的監(jiān)管措施，除非有新的證據(jù)證明該藥物的風(fēng)險評估需進行修訂[67]。

最后，產(chǎn)品包裝的說明中需包括定量的活性成分、劑量、劑型、適應(yīng)病癥、服用方式、服用時間及其所具有的主要副作用、禁忌癥、警告等信息[14，25，40，50]。

7.2 食品法典（Codex Alimentarius）

食品法典委員會實現(xiàn)聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織（FAO）[68]和世界衛(wèi)生組織（WHO）的食品標準方案，目的是保護消費者的健康，并確保食品貿(mào)易公平。

食品法典以統(tǒng)一的形式收集目前國際采用的食品標準。此外，它還包括一個咨詢性質(zhì)的關(guān)于操作規(guī)范、標準及其他建議的條款，以輔助實現(xiàn)食品法典的規(guī)定。該委員會表示，這些條款可為國家食品控制或執(zhí)法機關(guān)提供有用的檢查表。出版《食品法典》的目的是引導(dǎo)、促進制訂食品的詳細定義并確立相對應(yīng)一致的具體要求，以促進國際貿(mào)易[68]。

國際食品法典委員會第28屆年會于2005年7月舉行。此次年會具有相當大的爭議，部分原因是許多成員國將部分食品調(diào)整為治療用品或藥品，而這些食品如果不作為“食品”，就將被排除在《食品法典》之外。食品法典委員會不禁止食品添加輔料，但對標簽和成分作出要求。一些組織對歐洲食品補充劑指令（獲批準使用的配料和成分列表）限制膳食補充劑（以前曾譯為膳食補充品）成分在歐洲使用，以及一個基于通過糧農(nóng)組織和世衛(wèi)組織營養(yǎng)風(fēng)險評估項目評估的食品模型所制定的潛在限制性劑量限值表示極大關(guān)注。美國食品和藥物管理局（FDA）拒絕采納《食品法典》的規(guī)定，但是為歐盟貿(mào)易聯(lián)盟所接受[40]。

7.3 若干國家對藥用蕈菌膳食補充劑和藥用蕈菌產(chǎn)品法規(guī)質(zhì)量控制

下面介紹美國、歐盟、澳大利亞、新西蘭、日本和中國對藥用蕈菌膳食補充劑與藥用蕈菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制和相關(guān)法規(guī)。

（1）美國。由美國食品和藥物管理局[69]和美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會（FTC）頒布的廣泛規(guī)則幾乎覆蓋了膳食補充劑的生產(chǎn)、標簽和廣告等所有方面[70]。

幾十年來，F(xiàn)DA對作為食品的膳食補充劑進行管理，以確保其安全、健康，標簽真實無誤。根據(jù)1958年聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法》關(guān)于食品添加劑的修訂，F(xiàn)DA對所有新成分進行安全性評價是確保食品安全（包括膳食補充劑）的一個重要方面[71]。“GRAS”是英文單詞“一般認為安全”（Generally Recognized as Safe）的首字母縮寫。根據(jù)《食品、藥品和化妝品法》第201（S）和409條，任何有意添加到食品中的物質(zhì)均屬食品添加劑，除非該物質(zhì)是普遍認可的，并已有資深專家充分證明是安全的，或是被排除在食品添加劑的定義之外的，否則其必須通過 FDA的審查和批準才能使用。作為食品添加劑修訂法案一部分的第201（S）和409節(jié)頒布于1958年。由于要求申請者列出的所有成分都是“一般認為安全的”不切實際，F(xiàn)DA公布了部分公認安全的食品成分，這些成分的添加不需要經(jīng)過審批。“一般認為安全”的食品物質(zhì)是通過科學(xué)證實或是在1958年前在食品中被廣泛使用，已被列入GRAS的。有趣的是，在常規(guī)栽培和消費的雙孢蘑菇中有檢測到近0.6 mg/kg的4-羥甲基重氮苯（HMBD）[72]。HMBD是傘菌類的一種代謝產(chǎn)物，是自然出現(xiàn)的物質(zhì)。1.2 mg的HMBD被認為可以致使體重70 kg的人DNA發(fā)生斷裂[73]。因此蘑菇的安全食用量是每天少于4 g或每100天食用1餐。然而，由于蘑菇屬于“GRAS”，HMBD不受限制。

盡管如此，美國國會通過的《膳食補充劑健康與教育法》（DSHEA 1994），修訂了《食品、藥品和化妝品法》的若干規(guī)定，其中包括一些只適用于膳食補充劑及其成分的規(guī)定。基于上述規(guī)定，膳食補充劑的膳食成分不再作售前安全評估，這種安全評估是新食品原料或老食品原料開發(fā)新用途所必需的。然而，他們必須滿足一些其他的安全規(guī)定。美國營養(yǎng)理事會（CRN）列出了適用于食品、膳食補充劑和藥品等審查的多項規(guī)定[74]。

《膳食補充劑健康與教育法》承認數(shù)以百萬計消費者的看法：膳食補充劑可作為人們?nèi)粘ｏ嬍车难a充品，有益于健康。美國國會頒布該法的意圖是為了滿足廠商和消費者的需求，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全和標示得當，使有需求的人們得益。與《膳食補充劑健康與教育法》相關(guān)，美國國會指出良好的飲食習(xí)慣和健康的體魄之間可能存在一個正相關(guān)，但需要作進一步的科學(xué)研究，膳食補充劑的使用與降低醫(yī)療費用、預(yù)防疾病之間可能存在某種聯(lián)系。

目前，膳食補充劑生產(chǎn)商如果希望向市場推出新的成分（在1994年之前未在美國市場上銷售過）將會有兩種選擇。第一種為該產(chǎn)品上市前必須至少提前75天向FDA提交產(chǎn)品信息，這些信息必須能說明新成分是安全的。“安全”是指這種新成分在產(chǎn)品標簽的推薦服用量下不存在顯著的或不合理的導(dǎo)致疾病或損害健康的風(fēng)險。FDA接受制造商提交的信息后將在90天內(nèi)公布其有效。美國營養(yǎng)理事會認為，從蕈菌中新分離的多糖品種并不需要上市前75天提前報告FDA[50，75]。制造商的另一種選擇是向FDA申請確立新膳食成分預(yù)期安全的合理條件。但是時至今日，F(xiàn)DA的食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心沒有收到這樣的申請。此外，天然膳食補充劑的生產(chǎn)商必須以安全的原料來生產(chǎn)產(chǎn)品。生產(chǎn)商如果希望向市場推出一種含有未經(jīng)《膳食補充劑健康與教育法》許可的成分的產(chǎn)品，必須提前報告FDA，并提供安全數(shù)據(jù)。在任何時候，如果FDA認為該產(chǎn)品具有健康風(fēng)險，有權(quán)要求廠家召回產(chǎn)品。

《膳食補充劑健康與教育法》對膳食補充劑產(chǎn)品的聲明（宣傳）類型也作出限定。通常所說的“營養(yǎng)成分表”被稱為“結(jié)構(gòu)/功能”（structure/function，SF）聲明，僅限于解釋一種特定的產(chǎn)品或成分對人體結(jié)構(gòu)或功能的影響。膳食補充劑產(chǎn)品不能聲明具有“診斷、治療、治愈或預(yù)防疾病”等效果，聲明內(nèi)容必須真實無誤，且必須在上市后30天內(nèi)報告FDA。

膳食補充劑的商品標簽制度是近年來 FDA投入很大努力建立的最重要的管理規(guī)定之一。新的膳食補充劑的營養(yǎng)標簽的版式設(shè)計包括一個營養(yǎng)成分標識框，框內(nèi)通常以同一順序羅列了維生素和礦物質(zhì)。新標簽顯示產(chǎn)品中每種營養(yǎng)物質(zhì)的含量（如維生素C 60 mg）和百分比。產(chǎn)品的所有組成成分，不管是在框內(nèi)還是單獨羅列在框下，必須全部列出。補充信息可提供使用的溶劑和提取物的濃度[40，50]等內(nèi)容。

1988年4月，F(xiàn)DA公布了《膳食補充劑健康與教育法》中關(guān)于膳食補充劑的“結(jié)構(gòu)/功能”（SF）聲明的最終規(guī)定，包括極具爭議的對“疾病”一詞的重新定義。許多行業(yè)及消費群體認為這是為了限制“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的范圍。從那時起，F(xiàn)DA收到了民眾關(guān)于這一問題的 23.5 萬份意見，其中21.3 萬份為套用信函形式，來自消費者和貿(mào)易組織；2.2萬份為私人信件形式，來自消費者、產(chǎn)業(yè)成員和其他感興趣的團體[40，50，75]。以前，疾病的定義是“人體任何正常形態(tài)與功能的偏離或損傷……”；現(xiàn)在，F(xiàn)DA使用的定義為“對器官、結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)的損害……”。后者的定義縮小、減少了膳食補充劑的健康聲明的范圍和種類。

2000年1月6日，F(xiàn)DA在1994年的《膳食補充劑健康與教育法》的基礎(chǔ)上，發(fā)布了膳食補充劑關(guān)于“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的最終管理條例。在這些規(guī)定中，一個重大的轉(zhuǎn)變在于非處方藥物（包括膳食補充劑）。FDA認可了美國草藥產(chǎn)品協(xié)會（American Herbal Products Association ，AHPA） 的提議，特別擴大了“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的范圍，認為一些聲明不是具有治療疾病的聲明，而是涉及對身體結(jié)構(gòu)或功能改善具有作用。因此，膳食補充劑將可以對之前禁止的解酸、助消化、短期通便等功能作聲明。

根據(jù)這些規(guī)定，在《膳食補充劑健康和教育法》允許的情況下，已作出許多不同類型的“結(jié)構(gòu)/功能”聲明。它們包括很多蕈菌膳食補充劑的重要功能，如“調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)”，“維持膽固醇正常水平”，“滋補”和“維持血糖水平”。 其他許多例子仍然屬于疾病聲明，如“消炎”，“降低膽固醇”和“控制胰島素不足患者的血糖水平”。另一個重要的規(guī)定是：產(chǎn)品的名稱不能包含某種疾病的全稱或可識別的部分名稱[40，50，75]。

因此，F(xiàn)DA管理著美國膳食補充劑開發(fā)和應(yīng)用的所有關(guān)鍵步驟。表面上在禁止貨架上銷售的一種產(chǎn)品前消費者會受到傷害是FDA授權(quán)的一個重大缺點，但是，一旦FDA獲得一種產(chǎn)品不安全的相關(guān)跡象，就會對消費者發(fā)出有影響力的警告。

2005年4月，美國食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN）營養(yǎng)產(chǎn)品、標簽和膳食補充劑辦公室（Office of Nutritional Products Labeling and Dietary Supplements，ONPLDS）發(fā)布了《膳食補充劑標簽指南》。這個指南同時適用于美國和其他國家的膳食補充劑原料和產(chǎn)品的生產(chǎn)。這個指南囊括了膳食補充劑標簽的所有方面，包括產(chǎn)品特征說明，營養(yǎng)成分凈含量，配料表，健康與“結(jié)構(gòu)/功能”聲明，新膳食成分上市前通告等有關(guān)要求[76，77]。

①授權(quán)的健康聲明是“一種物質(zhì)與疾病或健康相關(guān)的明確或暗示的特征描述”。根據(jù)FDA的要求，健康聲明是描述一種物質(zhì)對降低患病風(fēng)險或抵御疾病的效應(yīng)，如鈣可以降低患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。這種類型的聲明需有明確的科學(xué)認定（Significant Scientific Agreement，SSA），并需經(jīng)FDA授權(quán)。

②比起授權(quán)的健康聲明，合格的健康聲明僅需較少的科學(xué)證據(jù)。FDA要求合格的健康聲明必須附帶一份免責(zé)聲明，解釋科學(xué)證據(jù)支持的水平。

③“結(jié)構(gòu)/功能”聲明要求描述物質(zhì)在維持身體結(jié)構(gòu)或功能時起的作用。具備以下條件即被許可，不需要FDA預(yù)先批準：聲明真實無誤導(dǎo)，附帶一份必需的免責(zé)聲明，營銷商在產(chǎn)品上市后30天內(nèi)報告FDA。

當FDA了解到某種膳食補充劑產(chǎn)品聲明違反了《食品、藥物和化妝品法》或其他規(guī)定，他們會以信函告知產(chǎn)品生產(chǎn)商或營銷商這些聲明涉及潛在違規(guī)，并要求取消這些聲明。FDA將這些信函公布在互聯(lián)網(wǎng)的一個數(shù)據(jù)庫里，人們可以按日期、月份或違規(guī)行為類型進行查找，而這些信函收到的相應(yīng)回復(fù)也被公布。

《膳食補充劑指南》旨在解決膳食補充劑的標簽問題，反映了當前FDA在這些問題上的立場。但其不具有法律約束力，只是解釋的適用的法規(guī)條例，告知業(yè)內(nèi)人士FDA 認為如何做可以符合規(guī)定［40］。

以下是FDA對違背健康聲明規(guī)定采取行動的例子。2001年12月，由香港九龍溫莎保健品有限公司生產(chǎn)的蕈菌精華膠囊，作為維生素通過聯(lián)邦快遞運輸時沒有通過FDA物理檢測，F(xiàn)DA紐約辦事處建議留取400 mg樣品。他們在檢測時發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的標簽夸大了其對癌癥的療效，且在標示的生產(chǎn)商網(wǎng)址上發(fā)現(xiàn)有夸大蕈菌膠囊可作為癌癥替代藥物的宣傳。因此，F(xiàn)DA拒絕了此產(chǎn)品的流入。

2006年10月，F(xiàn)DA召開了關(guān)于管制某些公司將常規(guī)食品作為“功能性食品”營銷的公開聽證會。目的是為分享該機構(gòu)當前的監(jiān)管框架、有關(guān)安全性評價和食品標簽的原理，并就其在現(xiàn)有的法定職權(quán)下如何管理這些食品，向人們征求信息和意見[40]。

在 2006年 12月份，參議院通過了膳食補充劑和非處方藥物的消費保護法案——《AER法案》（S.3546.ES）。這項立法將修訂聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法》，對非處方藥物和膳食補充劑要求向FDA出具嚴重不良反應(yīng)的報告。根據(jù)這個法案，公司要求在他們的產(chǎn)品標簽上注明聯(lián)系方式，以便于消費者在服用過程中出現(xiàn)報告中的不良反應(yīng)時詢咨聯(lián)系。同時也要求，在出現(xiàn)任何嚴重不良反應(yīng)后15個工作日內(nèi)向 FDA報告。根據(jù)這個法案，“不良反應(yīng)”指使用非處方藥物時出現(xiàn)的任何有害反應(yīng)，包括：（A）服用劑量過多引發(fā)的反應(yīng)，不管是無意還是有意；（B）濫用引發(fā)的反應(yīng)；（C）停止服用后引發(fā)的反應(yīng)；（D）任何與治療目的無關(guān)的藥物反應(yīng)。

“嚴重不良反應(yīng)”指不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡、危及生命、住院治療、嚴重殘疾或喪失行為能力、先天性畸形或出生缺陷等結(jié)果，或基于合理的醫(yī)學(xué)判斷，需要借助藥物或外科手術(shù)干預(yù)以阻止上述任一結(jié)果的發(fā)生。這些關(guān)鍵性的規(guī)定僅針對嚴重不良事件，而不是任何被報道的投訴，并且免除零售商店直接報告給美國食品藥品監(jiān)督管理，以預(yù)防潛在的拼湊各州有關(guān)這一問題的法律[40，50]。