探討新型降糖藥—腸促胰素類及其制劑

四川省資中縣人民醫院（641200）范邦雄

二十世紀六十年代，有人發現口服葡萄糖能促進胰島素分泌，而從靜脈注射葡萄糖，雖也能促進胰島素分泌，但作用甚微，遠不如口服者明顯。研究發現，這是由于吃進食物，刺激了腸道的特殊細胞分泌一類物質，這類物質能刺激胰腺分泌胰島素，從而發揮正常人體調節血糖的作用。

腸道細胞因受食物刺激，分泌一類物質能刺激胰島素分泌的現象，稱為腸促胰素效應，這種產生的促進胰島素分泌的物質稱為腸促胰素。現代研究說明，腸促胰素主要包括兩類物質：①胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）；②促胰島素多肽（GIP）。兩者都是在進食刺激下，分別由腸組織的L細胞和大細胞所分泌。這些物質的分泌是通過細胞的受體而發揮作用的，分泌的強弱受腸內葡萄糖濃度的影響，腸道內葡萄糖濃度高，腸促胰素分泌增強，葡萄糖濃度低，腸促胰素分泌減弱，因此腸促胰素的分泌是表現為呈葡萄糖濃度依賴性，腸促胰素又稱為葡萄糖濃度依賴性激素。腸促胰素除了促進胰島素分泌外，還有減少β細胞凋亡，延緩胃排空，抑制食欲的作用。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和促胰島素多肽（GIP）在正常情況下，由腸道細胞分泌后，很快被體內存在的一種酶所分解，這種酶稱二肽基肽酶（DPP-4），它廣泛存在于體內，分解速度很快，半衰期大約2～7min。如能研制一種藥物，抑制二肽基肽酶，使其不分解或少分解GLP-1和GIP，從而使GLP-1和GIP的血中濃度增高，這樣促進胰島素分泌的作用便會增強，降糖作用更明顯，從而達到臨床應用的目的。

近年來，已經研制出了這樣的藥物，稱二肽基肽酶抑制劑（DPP-4抑制劑），商品名為“安立澤”，通用名為“沙格列汀”取名安立澤，寓意為安心降糖，立刻選擇之意，本品由全球兩大制藥公司—阿斯利康和百時美施寶公司所研發，國外應用已有數年歷史，美國、歐盟、印度等共46個國家或地區已應用。2011年5月17日，我國國家食品藥品監督管理局已批準該藥上市，用于糖尿病的治療，將于2012年全面推廣。此外，胰高血糖素樣肽—1類似物已上市，商品名諾和力，通用名利拉魯肽。近年研究的藥物還有作用于腸促胰素分泌細胞受體的激動劑。因為腸促胰素是食物作用于腸道細胞，又經細胞受體作用而分泌，所以用藥物激動其受體，促使腸促胰素分泌，同樣能增強胰島素分泌，達到降低血糖的作用。

二肽基肽酶抑制劑（即DPP-4抑制劑）沙格列汀，口服5mg，每日一次，很快吸收，用藥與進食無關。單藥治療即有良好治療作用，對糖化血紅蛋白（HBA1c）的降幅可達0.5～10%，本品也可與其他降糖藥物二甲雙胍，磺脲類，噻唑烷二酮類聯用，單藥應用時不易發生低血糖，不引發肥胖。

循證醫學資料說明，經過大規模臨床試驗，使用25年，不增加糖尿病心血管終點事件的風險。

本品經腎臟排泄，從一組170例患者的應用情況看，使用3個月，未發現有腎功改變。65歲以上老年患者，單藥5mg/d治療，通過觀察論證其療效，發現與年青患者相當，未見明顯不良反應。

2010年我國公布的《糖尿病治療指南》，推薦本品為二線選擇藥物，建議二甲雙胍治療不能達標，或不適合使用其他制劑時，可考慮應用沙格列汀治療，單用或與二甲雙胍聯用。

胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽（商品名諾和力），劑量1.2～1.8mg/d，可單獨應用，也可與其他口服降糖藥或胰島素聯用，安全性好，低血糖風險小，當磺脲類藥物療效不佳時，加用本品，療效明顯，本品還能使合并高血壓的患者獲益，有降壓及穩定血壓的作用。

綜上所述，腸促胰素由于具特殊的血糖調節作用，是一類新型降糖藥物，新品種還會不斷研制成功，為糖尿病治療提供了新選擇。盡管在人中不能直接測定β-細胞團中的變化，但大量證據表明GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑發揮對胰腺胰島的治療性效應。動物和體外模型表明這些藥物增加β-細胞存活和恢復α-和β-細胞分布平衡。在臨床試驗中胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和DPP-4抑制劑也已改進β-細胞和α-細胞功能指標。數據是有限的，需要更強的臨床證據證實在人中對β-細胞的治療性效應。