細(xì)胞因子檢測(cè)在預(yù)測(cè)胎膜早破中的意義

何秋敏 （長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434023；長(zhǎng)江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434023）

王仙榮 （長(zhǎng)江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州434020）

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）即臨產(chǎn)前胎膜破裂，其發(fā)生率在逐年升高。羊膜腔感染 （其病理學(xué)名稱為絨毛膜羊膜炎）是胎膜早破的早期且值得關(guān)注的并發(fā)癥之一。胎膜早破引起的并發(fā)癥會(huì)對(duì)母嬰造成嚴(yán)重危害，甚至導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡，所以確定一套預(yù)測(cè)胎膜早破的檢測(cè)指標(biāo)非常必要。研究認(rèn)為，感染與胎膜早破發(fā)生的關(guān)系最為密切［1］。胎膜早破并發(fā)絨毛膜羊膜炎時(shí)，孕婦大多無(wú)癥狀，難以行早期判斷，隨破膜時(shí)間延長(zhǎng)，宮腔逆行感染機(jī)會(huì)不斷增加，引起胎兒宮內(nèi)感染。臨床中，當(dāng)患者出現(xiàn)異常的生命體征后，再對(duì)病原微生物進(jìn)行檢測(cè)，可能已經(jīng)發(fā)生胎膜早破并伴有并發(fā)癥，所以病原微生物檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)胎膜早破及其并發(fā)癥意義不樂(lè)觀。隨著近年來(lái)更深入、更微觀的研究發(fā)現(xiàn)，部分細(xì)胞因子對(duì)胎膜早破有極強(qiáng)的特異性及敏感性。

1 細(xì)胞因子概述

研究表明細(xì)胞因子在胎膜早破發(fā)生機(jī)制中至關(guān)重要，其中以白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-18 （IL-18）、基質(zhì)金屬蛋白酶-8 （MMP-8）、核因子-κB （NF-κB）等與孕產(chǎn)婦胎膜早破的發(fā)生連接緊密。

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種多能炎性細(xì)胞因子，是一組相關(guān)的糖蛋白，主要因感染或免疫反應(yīng)的發(fā)生及激活的免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞所合成。作用是促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的成熟分化，介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)［2］。IL-6由滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，其受體存在于滋養(yǎng)細(xì)胞中。當(dāng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，IL-6刺激子宮肌層等，誘使前列腺素E2產(chǎn)生，最終誘發(fā)宮縮，引起分娩發(fā)動(dòng)。

白細(xì)胞介素-8（IL-8）被稱為嗜中性粒細(xì)胞引誘和激活蛋白 （NAP-1），是一種重要的炎性細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，有文獻(xiàn)將其稱為單核細(xì)胞來(lái)源的嗜中性粒細(xì)胞趨化因子 （MDNCF）、單核細(xì)胞來(lái)源的嗜中性粒細(xì)胞激活蛋白 （MONAP）、T-淋巴細(xì)胞趨化因子 （TCF）或白細(xì)胞粘連抑制劑（LAI）。主要生物學(xué)作用是作為炎性介質(zhì)參與免疫調(diào)節(jié)。由于能客觀反映羊膜腔內(nèi)感染的情況，被認(rèn)為是介導(dǎo)羊膜腔內(nèi)感染的炎性介質(zhì)。IL-8水平高度表達(dá)提示宮內(nèi)感染的存在。根據(jù)大量研究推測(cè)IL-8可能通過(guò)刺激多核白細(xì)胞的侵潤(rùn)繼而促進(jìn)MMPs的分泌。

白介素-18（IL-18）的發(fā)現(xiàn)，是近年關(guān)于胎膜早破細(xì)胞因子因素研究的重大突破。其結(jié)構(gòu)與IL-1極其相似，功能卻與IL-12相似。有INF-γ誘導(dǎo)因子之稱，能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放INF-γ等細(xì)胞因子。

基質(zhì)金屬蛋白酶-8（MMP-8），是鋅依賴蛋白水解酶，是MMPs家族的一員，參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝。它可以特異性降解I型膠原，對(duì)細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，最終造成胎膜破裂。當(dāng)羊膜腔感染時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞釋放MMP-8，同時(shí)炎性細(xì)胞因子IL-6通過(guò)誘導(dǎo)MMP-8的基因表達(dá)，使胎膜抗張力強(qiáng)度明顯下降、胎膜破裂、胎膜早破［3］。

核因子-κB（NF-κB）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)并調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)、凋亡及細(xì)胞的增值分化等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。參與早產(chǎn)及分娩發(fā)動(dòng)過(guò)程的許多炎性因子如IL-8等的分泌，均受其調(diào)控。有研究顯示：NF-κB轉(zhuǎn)錄途徑是一條關(guān)鍵的，可激活I(lǐng)L-6、IL-8和TNF-α分泌的通路。

2 細(xì)胞因子的作用

由于作用和作用途徑的不同，細(xì)胞因子的檢測(cè)需要不同采集部位的體液，通過(guò)組內(nèi)與組間對(duì)比其含量及濃度，確定細(xì)胞因子的作用。

研究顯示：在對(duì)胎膜早破孕婦臍血、血清、胎膜進(jìn)行細(xì)胞因子測(cè)定時(shí)，IL-6水平均高于正常產(chǎn)婦組；中月妊娠順產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦羊水、臍血及外周血細(xì)胞因子的測(cè)定中，僅羊水中能檢測(cè)出IL-6，外周血中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。更有研究表明：新生兒敗血癥、肺炎、腦損傷等胎膜早破引起的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致不同類型的IL-6與C-反應(yīng)蛋白含量增高［4］。胎膜早破孕婦血清、羊水中IL-6對(duì)診斷絨毛膜羊膜炎有極為重要的臨床意義，破膜時(shí)間與絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率呈正相關(guān)，胎膜早破孕婦中有一半以上被證實(shí)有絨毛膜羊膜炎。

由于診斷胎膜早破并絨毛膜羊膜炎的指標(biāo)出現(xiàn)較晚，多數(shù)孕婦癥狀不典型，臍血IgM測(cè)定等指標(biāo)也需等待產(chǎn)后才能進(jìn)行。所以，早產(chǎn)并胎膜早破孕婦入院時(shí)檢測(cè)母血IL-6水平，進(jìn)一步提高了絨毛膜羊膜炎診斷率［5，6］。

羊水中IL-8半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，故其敏感性和特異性較其他炎性介質(zhì)高。隨機(jī)檢測(cè)兩組孕產(chǎn)婦的外周血、臍血中，其中IL-8水平顯示偏高。用RT-PCR方法分析了280例女性患者陰道分泌物的成分，由于羊水中IL-8半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，在對(duì)IL-8的表達(dá)預(yù)測(cè)中發(fā)現(xiàn)：新生兒先天性感染的敏感性達(dá)69%，特異性為49%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為19%，陰性預(yù)測(cè)值為90%［7］。

研究顯示：宮內(nèi)感染易導(dǎo)致胎膜早破、絨毛膜羊膜炎。MMP-8在剛分娩的產(chǎn)婦宮頸組織中明顯增高，而宮頸成熟往往伴隨大量中性粒細(xì)胞侵入，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量MMP-8，降解宮頸的膠原纖維，軟化宮頸，促使宮頸成熟。胎膜的彈性主要由羊膜層決定，而羊膜的彈性與張力強(qiáng)度由膠原維持，主要是I型膠原。最后胎膜組織結(jié)構(gòu)的軟化，前列腺素誘發(fā)宮縮，發(fā)生早產(chǎn)。當(dāng)然，除此以外，很多其他的細(xì)胞因子比如IL-13、IL-8、TNF-Q和T細(xì)胞膜蛋白CD2、CD4、CD8等都可以加重炎癥反應(yīng)。

在絨毛和蛻膜期，IL-18含量升高，但羊膜上沒(méi)有顯示；未足月的胎膜早破患者中，羊水中檢測(cè)到IL-18含量比早產(chǎn)和足月產(chǎn)患者顯著增高。與早產(chǎn)患者相比，胎膜早破患者羊水中IL-18含量相對(duì)較高；胎膜早破患者其絨毛膜羊膜上有關(guān)于Fas及Caspase 8的顯示，早產(chǎn)患者的絨毛膜羊膜則沒(méi)有［8］。

有研究報(bào)道，人類妊娠及產(chǎn)程進(jìn)展與妊娠組織中NF-gB活性密切相關(guān)［9，10］。某些細(xì)胞因子的刺激可以啟動(dòng)并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)以及凋亡及細(xì)胞的增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，PROM患者胎膜組織中NF-gB的表達(dá)明顯高于正常分娩的孕婦，患有絨毛膜羊膜炎的患者胎膜NF-gB表達(dá)高于非絨毛膜羊膜炎患者［11］。

3 展 望

從人們發(fā)現(xiàn)感染與胎膜早破互為因果時(shí)開(kāi)始，胎膜早破一直在產(chǎn)科界備受關(guān)注。可迄今為止，胎膜早破的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。導(dǎo)致胎膜早破的因素繁多，但確切的始動(dòng)因素仍然需要更深入更廣泛的臨床實(shí)驗(yàn)問(wèn)世。在臨床實(shí)際工作中，胎膜早破的干預(yù)性治療至關(guān)重要，所以特異、快速、早期的胎膜早破預(yù)測(cè)對(duì)預(yù)防孕婦感染率和圍生兒病死率影響頗深。細(xì)胞因子在胎膜早破發(fā)生初期以及感染初期具有較強(qiáng)的特異性及敏感性，可作為胎膜早破預(yù)測(cè)指標(biāo)的一種服務(wù)于臨床。

［1］Zhang C，zhu D，Guo X．A study on ways of intrauterine infection of Chlamydia a trachomatis ［J］．Zhonghua fu Chan Ke Za Zhi，2002，37 （3）：149-151．

［2］Wang L，Zhang W，Wang Y．Study of interleukin-6and tumor necrosis factor-αlevels in maternal serum and amniotic fluid in atients with preterm premature rupture of membrane ［J］．Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，1998，33 （6）：328-330．

［3］王寧霏，黃引平 ．基質(zhì)金屬蛋白酶-8與早產(chǎn)、胎膜早破的相關(guān)性研究 ［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（22）：3533-3535．

［4］王紹娟，樂(lè)杰 ．母血細(xì)胞因子與絨毛膜羊膜炎的關(guān)系的研究 ［J］．實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2004，20（1）：40-41．

［5］Wenstrom KD，Andrens WW，Hauth JC，etal．Elevated second trimester amniodc fluid intedeukin-6levels predict preterm delievery［J］．Am J Obstet Gyneeol，1998，178：546．

［6］謝小燕，陳圖珊，謝楠 ．血清白細(xì)胞介素反應(yīng)蛋白與胎膜早破的關(guān)系研究 ［J］．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46：161-130．

［7］Reiman M，Kujari H，Ekholm E，et al．Interleukin-6polymorphism is asslciated with chorioarmnionitis and neonatal infections in preterm infants ［J］．J Pediatr，2008，153 （1）：19-24．

［8］Kalinka J，Krajewski P，Sobala W，et al．The association between maternal cervicovaginal proinflammatory cytokine concentrations during pregnancy and subsepuent early-onset neonatal infection ［J］．J Perinat Med，2006，34 （5）：371-377．

［9］Chapman NR，Europe-Finner GN，Robson SC．Expression and deoxyribonucleic acid-binding activity of the nudear factor kappa B family in the human myometriurn during pregnancy and labor ［J］．Clin Endocrinol Metab，2004，89：5683-5693．

［10］Lappas M，Rice GE．The role and regulation of the nuclear factor kappa B signalling pathway in human labour ［J］．Placenta，2007，28：543-556．

［11］Martha L，Clyde R，Greg E，etal．Increased Expression of ac-Fox01protein in prelabor fetal membranes overlying the cervix：possible role in human fetal membrane rupture ［J］．Reproductive Sciences，2009，16：635-641．