心房顫動抗凝治療及其臨床應用進展

蔣周芩 綜述，舒茂琴 審校

（第三軍醫大學西南醫院心血管內科，重慶 400038）

心房顫動（房顫）是臨床上最常見且治療費用昂貴的慢性心律失常，是缺血性腦卒中的一項重要的獨立危險因素。非瓣膜病性房顫患者腦卒中的年發生率為4.5%，而既往有腦卒中或一過性缺血事件發作者年復發率大于12%，是房顫患者死亡的最主要原因［1］。華法林雖然能降低房顫患者缺血性腦卒中的發生率，但它需要頻繁監測凝血酶原時間（PT）、調整劑量，并受到藥物食物等的影響，使其在臨床工作中僅50%左右患者能真正獲益［2］。隨著直接Xa因子抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班）及直接凝血酶抑制劑（達比加群）等新型口服抗凝抗劑（OAC）的出現，一些大型的隨機－對照試驗證明新型OAC可作為非瓣膜病性房顫抗凝治療的另一個重要選擇。

1 華法林在房顫中的應用

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，在體內通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發揮作用，這些凝血因子主要在肝臟內生成并通過細胞色素P450代謝。食物、飲酒、藥物和遺傳因素均可影響其作用。由于其治療窗窄，劑量控制不好會增加血栓形成和出血事件的風險［3］。

Meta分析顯示：與安慰劑相比，合適劑量的華法林可使缺血性腦卒中的發生率降低67%，病死率降低26%［4］。與口服阿司匹林和阿司匹林、氯吡格雷聯用的患者相比，華法林可分別降低缺血性腦卒中風險52%和40%。但是華法林的有效性和安全性與維持國際標準化比值（INR）2～3的有效血藥濃度有密切關系。有效血藥濃度范圍達到70%～80%才能最大程度的獲益，但這在臨床實踐中很難達到［3］。因此新型OAC的研發尤為重要。

2 卒中和出血風險評估

平衡卒中和出血風險對于優化房顫患者血栓預防的治療具有重要的指導意義。在房顫卒中和血栓栓塞危險分層方面，目前有多種指南。2006年，美國心臟病學會／美國心臟學會／歐洲心臟病學會（ACC／AHA／ESC）頒布的房顫指南中就已推薦使用CHADS2評分系統，分數越高卒中風險、主要心血管事件（死亡、心肌梗死）的風險越高［5］。而2012年ESC指南推薦新的評分系統——CHA2DS2－VASC評分［6］，這兩種評分方法各有優缺點，前者簡單實用、便于記憶，適用于非專業人員，但沒有包括所有公認的卒中危險因素，2006年中華醫學會推薦這個評分系統。而后者包括的危險因素更完善、可以識別真正低風險的卒中且具有更高的血栓栓塞的預測價值［6］。但評分過于復雜，實用性不如前者。CHA2DS2－VASC評分大于或等于2分，應口服抗凝劑；CHA2DS2－VASC評分＝1分，口服抗凝劑或阿司匹林，推薦口服抗凝劑；評分＝0分，服用阿司匹林或不抗凝，推薦都不用。但是對于年齡小于65歲的孤立性女性房顫患者，雖然CHA2DS2－VASC評分＝1分，但不需要抗凝，因為有研究提示年齡小于65歲的孤立性房顫患者，無論男女，卒中風險都很低［7］。上述抗栓方案明顯擴大了房顫患者服用抗凝劑的指征，阿司匹林的地位被進一步削弱。僅當患者拒絕使用任何OAC時，才考慮給予抗血小板療法，阿司匹林＋氯吡格雷雙聯抗血小板治療優于阿司匹林［6］，但雙聯療法出血風險與華法林相當。

另外，HAS－BLED評分系統用于評估出血風險，它比其他的出血風險評估工具更簡易且更具有預見性［8］。評分越高提示出血風險、血栓栓塞或卒中的風險越高。HAS－BLED≥3分為高危者，應規律復診；HAS－BLED評分高不能作為停用OAC的原因，而應及時糾正未被控制的危險因素［6］。此種評分系統的不足之處在于：高血壓，肝、腎功能，嗜酒程度，服用藥物種類存在差異時，HAS－BLED評分相同，但出血的風險未必真正的一致。

3 新型口服抗凝劑

大多數的新型OAC是人工合成的小分子物質，通過作用于特定的凝血途徑，直接抑制特定的凝血因子。新型OAC包括：（1）直接Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班）；（2）直接凝血酶抑制劑（達比加群）。這些藥物起效迅速，有穩定、劑量相關的抗凝效果且食物、藥物之間的相互作用小，因此不需要定期監測凝血功能［9］。

3.1 利伐沙班 利伐沙班是一種生物利用度達到80%的直接Ⅹa因子抑制劑［10］。口服3h后達到血藥峰濃度［10］。該藥半衰期為9～13h，它對Ⅹa因子的作用需在24h后才消除，因此每天只需服藥1次［11］。主要通過兩種途徑清除：約2／3藥物通過腎臟，約1／3通過肝臟［10］。通過腎臟清除是利伐沙班重要的清除方式，因此肌酐清除率小于30mL／min的患者應該禁用［11］。利伐沙班肝臟代謝部分通過細胞色素P450系統進行，它對細胞色素P450系統、膜轉運P－糖蛋白（P－gp）系統同時具有很強的抑制作用。而唑類抗真菌藥物（如伏立康唑）、大環內酯類抗菌藥物（如克拉霉素）、蛋白酶抑制劑（如利托那韋）也具有此種特性，因此利伐沙班與上述藥物聯用時，應注意調整劑量［14－15］。

有研究表明，利伐沙班在預防房顫患者卒中或全身性栓塞的作用與調整劑量的華法林相當，嚴重出血、臨床相關的非嚴重出血事件的發生率兩者相似［12］。但是腦出血的發生率利伐沙班組遠遠低于調整劑量的華法林組。新近研究表明，有無中風或TIA病史并不影響利伐沙班的有效性和安全性。上述結果支持利伐沙班替代華法林用于預防房顫患者中風的首發和復發［13］。

3.2 阿哌沙班 阿哌沙班生物利用度為60%，不需要生物轉化為活性形式［10］。口服3h內可以達到血藥峰濃度。半衰期為12h，因此服用固定劑量的阿哌沙班需要每天服用2次［14－15］。阿哌沙班的清除可通過多種途徑：腎臟、肝臟和腸道。腎臟清除占25%。肝臟清除也要通過細胞色素P450系統。由于阿哌沙班可以抑制這種生物轉化酶系統，因此它也可以像利伐沙班一樣改變其他藥物的藥物代謝動力學［14－15］。與利伐沙班不同的是，阿哌沙班不影響膜轉運P－gp系統［10］。由于阿哌沙班通過腎臟清除只占25%，因此與利伐沙班相比，腎臟功能不好的患者應優先選擇阿哌沙班。

ARISTOTLE試驗［14］表明：主要研究中風或系統性栓塞的發生率，阿哌沙班不明顯低于華法林。全因死亡的發生率、嚴重的出血事件及腦出血的發生率，阿哌沙班明顯低于華法林。

3.3 達比加群 達比加群是達比加群酯口服后通過血清酯酶轉化而成［15］。它是強有力的直接凝血酶抑制劑（Ⅱa因子）。它的半衰期為12～17h，需要每天服用2次，80%通過腎臟清除。口服后2～3h內可以達到穩態血漿水平［16］。

有研究表明，達比加群酯110mg，口服2次／日對于卒中或系統性栓塞的預防效果與華法林相當，但嚴重出血的風險顯著低于華法林［15］。達比加群酯150mg，口服2次／日，可使卒中或系統性栓塞的發生率顯著低于華法林，嚴重出血的風險與華法林相似。提示兩種劑量的達比加群酯均是安全有效的抗凝藥物。

現今，新型OAC的推廣存在兩個問題：（1）新型OAC很難定期監測抗凝效果，但是抗凝的監測對于指導圍術期逆轉抗凝效果卻是十分有用［17］。有研究提示校正的凝血酶原時間和生色底物法測定Ⅹa因子水平可以用于監測利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果［17］。蛇靜脈凝血時間法（ECT）、活化部分凝血酶時間（APTT）可以監測達比加群的抗凝效果［18］。雖然這個結果很鼓舞人心，但至今對新型OAC的抗凝效果缺乏有效的監測手段。使其在圍術期的應用面臨巨大的挑戰［19］。（2）至今仍缺乏拮抗新型OAC抗凝效果的有效藥物。當發生服藥過量或嚴重出血時，一些策略可能有用［20］：利伐沙班與阿哌沙班可以被活性炭、新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復合體提純物（PCCs）、FⅦa拮抗；達比加群可以被活性炭或血液透析（藥物過量），PCCs或FⅦ（不能控制的出血）拮抗。由于95%的利伐沙班、阿哌沙班與循環中的蛋白相結合，因此它們不能通過血液透析的方法逆轉［21］。PCCs、Ⅶa因子重組體雖然可拮抗利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果，但是他們與血栓形成存在一定的關聯［22］，因此其安全性有待進一步研究。

上述3種新型OAC已經分別通過大規模的隨機對照試驗與華法林進行了對比，但尚未對這3種藥物直接進行對比。Mantha等［23］基于 ROCKET AF、ARISTOTLE、RE－LY 研究，對3種藥物的有效性和安全性進行間接對比發現阿哌沙班對卒中或系統性栓塞的預防效果好、出血風險低。但是ROCKET AF、ARISTOTLE與RE－LY入組與排除標準并不完全一致［17－20］，ROCKET AF的實驗設計更嚴謹，且納入患者的風險更高。因此通過間接對比得出的結論并不可信，還需要更精密的實驗設計。

4 臨床應用

（1）新型OAC與華法林相比具有與華法林相當或更好的抗凝效果以及更高的安全性和更低的腦出血風險。但在臨床應用中，還應考慮病人間的個體差異，對藥物的耐受性及經濟問題［9］。（2）CHA2DS2－VASC評分大于或等于2分的患者，在不考慮出血風險的情況下，3種新型OAC的臨床獲益均高于華法林［6］。但是能很好控制INR的患者仍是華法林［24］。當從華法林轉為服用新型OAC時，由于新型OAC能很快起效，因此在開始服用前INR應降到2.0；但當從新型OAC轉為華法林時，由于華法林在服用幾天后才能實現抗凝治療，因此應根據腎臟功能決定交叉使用的時間［6］。（3）服用達比加群行選擇性電復律是安全的［25］，應在行選擇性電復律前3周及之后至少4周服用。經食道超聲引導下的電復律也應遵循這樣的抗凝比率。至今仍無利伐沙班與阿哌沙班應用于電復律的報道。（4）新型OAC與心血管風險：最新一項 Meta分析表明，達比加群與心肌梗死或急性冠脈綜合征高度相關［26］。而低劑量的利伐沙班（2.5mg或5.0mg，2次／日）對冠脈事件有益［27］。阿哌沙班預防卒中的劑量（5mg 2次／日），再聯合使用阿司匹林、氯吡格雷不會降低心血管事件的發生率反而增加主要的出血風險［6］。2010年ESC指南認為房顫合并穩定的血管病變只需要服用抗凝劑，不需要聯合服用阿司匹林［6］。（5）根據ESC2012房顫抗凝治療指南［6］，接受任何新型OAC治療的患者，都推薦進行腎功能基線和常規的每年1次評估（使用血清肌酐清除率：CrCl），其中，對于中度腎功能不全（CrCl 30～49 mL／min）的患者，其頻率應增加為每年2～3次。對于出血風險較高或中度腎功能不全的患者，達比加群獲得了更高的證據級別推薦。不推薦達比加群、利伐沙班和阿哌沙班用于重度腎功能不全的患者（CrCl＜30mL／min）。由于對于OAC的研究排除了重度腎功能不全的患者，因此OAC是否可應用于重度腎功能不全的患者需要進一步研究。

5 總 結

上述3種新型OAC對卒中的預防作用不低于甚至優于華法林。且都能明顯降低腦出血的風險。但是他們的推廣還有許多實際問題，目前的研究數據尚存在缺陷。對于使用新型OAC在不同類型患者中進行長期抗凝的有效性和安全性的研究尚待進一步完善。但在不久的將來，新型OAC憑借其有效性、安全性、方便性等優勢有可能成為非瓣膜性房顫抗凝治療的首選方案。

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