地中海飲食與癡呆預防的研究進展

戚韻雯 綜述，晏 勇 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶市神經病學重點實驗室 400016）

隨著世界人口迅速老齡化和人均壽命顯著延長，老年性疾病的發病率和患病率迅速攀升。研究顯示，除了改善生活方式、研發有效藥物治療相關疾病外，更重要的是搭配科學合理的膳食。地中海式飲食（mediterranean diet，MeDi）［1］是目前備受推崇的飲食之一。MeDi源于西班牙、意大利等地中海地區，由清淡而富含營養的食物組成，包括水果、蔬菜、堅果、豆類、谷類，適量魚類、肉類、禽類和乳類產品，食用油以菜子油和橄欖油為主，用餐時輔以適量葡萄酒。美國斯坦福醫學院的研究人員通過跟蹤調查，發現MeDi能有效預防高血脂、高血壓、糖尿病等與現代生活方式有關的疾病。近期意大利學者前瞻性研究報告揭示MeDi可降低認知功能衰退，從而減少老年性癡呆（alzheimer disease，AD）的發生［2］。

1 脂肪酸與癡呆

脂肪酸分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）和不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）。肉類、奶制品等含大量SFA。UFA分為單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。PUFA主要系列是n-6，如亞油酸和n-3，如α-亞油酸、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）。MeDi模式中，植物油是n-6 PUFA的主要來源，脂質魚（鮭魚、馬鮫魚等）是n-3PUFA的主要來源。橄欖油里含有70%～80%的MUFA（十八烯酸、油酸）和8%～10%的PUFA（6%～7%的亞油酸和1%～2%的α-亞油酸）。

1.1 MUFA與癡呆 MUFA指含有1個雙鍵的脂肪酸。其種類和來源極其豐富，橄欖油、棕櫚油和魚油等含量最高。初榨橄欖油富含MUFA及多酚抗氧化劑混合物，對認知減退、冠心病等有保護作用。氧化的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）是形成動脈粥樣硬化的主要作用因子，提高LDL顆粒中油酸與亞油酸比例能提高其抗氧化能力，降低動脈粥樣硬化的發生。實驗證實，棕櫚油能加強血管的代謝過程，預防高血壓大鼠發生中風。此外，含高MUFA的特殊類型腸內營養制劑能減低2型糖尿病患者的血糖水平，尤其能明顯降低餐后血糖水平［3］。因此，MUFA能有效預防冠心病、糖尿病等相

關疾病，從而降低腦卒中風險，預防血管性癡呆（vascular dementia，VD）的發生。海豹油中的MUFA與DHA、EPA具有協同作用，有助于減緩與年齡相關的認知減退及VD等發病。

1.2 PUFA與癡呆 意大利老齡化縱向研究中心對一組人群進行了為期8.5年的隨訪，通過食物半定量調查表、簡易精神狀態檢查表的測定，發現攝入富含MUFA和PUFA的食物可預防年齡相關認知能力衰退。飲食中PUFA的n-3與n-6比值對認知減退及癡呆存在相關性［2］。實驗證明，健康飲食中不飽和脂肪酸n-6與n-3的最佳比值應該小于5∶1［4］。

1.2.1 n-3PUFA能保護對抗樹突病變 AD腦內的主要病理變化是神經元外Aβ沉積形成老年斑，細胞內神經原纖維纏結、神經元丟失、突觸退化等。突觸變化發生在AD的早期，最先累及樹突棘［5］。樹突棘與突觸的正常發育及病理改變均與樹突棘肌動蛋白結合蛋白drebrin及突觸前成分內突觸素的表達水平密切相關。激活磷脂酰肌醇3-激酶／Akt通路及增加BAD（與細胞凋亡相關因子）的磷酸化能減少突觸缺失。在轉基因AD模型鼠中觀察到，減少DHA會致磷脂酰肌醇3-激酶亞單位p85a及突觸后drebrin缺失，增加caspase家族裂解肌動蛋白［6］。加用n-3PUFA則能對抗以上效應并增加AD的磷酸化從而抗凋亡［7］。推測適度增加n-3PUFA有益于神經元保護，從而減緩認知衰退。

1.2.2 減少神經元內Aβ和tau蛋白的聚集 動物實驗證實，UFA能減少Aβ聚集，對胰島素裂解酶、腦啡肽酶等清除Aβ酶類無影響［8］；富含UFA的膳食能減少早老素基因（PS1）的穩態濃度［9］、減少tau蛋白在突觸中的聚集及由tau蛋白異常磷酸化導致的神經原纖維纏結；海生魚油中的二十二碳五烯酸還能減少tau蛋白磷酸化抗原決定簇，從而減少tau蛋白的磷酸化。推測UFA有預防AD發生的可能。

1.2.3 防止Aβ片段誘導的神經元凋亡 神經元細胞膜上充足的DHA能對抗可溶性Aβ寡聚體誘導的凋亡，還可維持細胞骨架的穩定性、防止caspase家族的激活和凋亡，從而提高神經元的存活率［10］。然而，UFA包括EPA和DHA，由于其烯鍵化學結構很不穩定，易被氧化，例如，對脂質過氧化反應非常敏感［11］。過度增加質膜上DHA的濃度會增加細胞對氧化應激反應的敏感性，也包括可溶性AB寡聚體引起的氧化應激反應。因此，DHA對于細胞具有保護與損傷的兩面性。

1.3 SFA與癡呆 長期攝入富含SFA和膽固醇飲食會增加心血管疾病的風險，增加認知減退、VD和AD的發病風險。動物實驗證實，SFA通過高胰島素血癥［12］、氧化應激或內皮損傷，增加海馬內Aβ聚集，降低海馬內腦源性神經營養因子水平［13］，加重認知功能的損害。

1.4 魚類所含其他成分與癡呆預防 魚類食物中富含的硒，是一種強有力的抗氧化劑。脂質魚中含有的維生素D（vitamin D，Vit D）是一種神經類固醇激素，能維持神經生理功能、調節神經遞質及神經營養因子，參與腦部抗氧化、抗炎癥及抗缺血機制。Vit D缺失可能會導致神經元病理性功能障礙［14］。有研究提示，MUFA和PUFA，尤其是n-3PUFA能有效降低認知減退、患AD及癡呆的風險。然而，目前沒有關于深海魚中SFA和肉類、奶制品中UFA相關比例的飲食標準。為不同人群制訂更為精細、合理的膳食結構是日后需深入探討的方向。

2 奶制品與癡呆

奶制品富含蛋白質、乳清蛋白、Vit D和磷、鎂等，通過降低人體血管危險因素及減輕體質量而減少認知損害發生。低鈣飲食會導致鈣離子內流，胞內鈣離子增多，導致脂肪生成增多及脂肪裂解抑制，終致脂質聚集、肥胖。高鈣飲食能促進脂肪裂解、脂質氧化，從而減輕體質量。膳食中富含的鈣比單純補鈣更能有效減少肥胖癥發生，因為奶制品中的乳清蛋白能產生大量生物活性物質，如血管緊張素轉換酶抑制劑及支鏈氨基酸等，它們與鈣有協同作用，可增加鈣加速脂肪消耗的能力。Vit D可維持神經生理功能、調節神經遞質，還可調節鈣穩態，從而提高胰島素的敏感性及穩定血糖水平［14］。乳品中富含的磷和鎂，對于血壓調節也必不可少［15］。乳制品對血管的保護主要是平衡體內炎癥狀態。肥胖人群比偏瘦人群的血管更易處于炎癥狀態，任何一種能減少炎癥反應（通過減輕體質量或維持正常血糖、血壓）都有望減少認知減退的風險［16］。

大量研究在探討膳食與癡呆的關系時，發現奶制品攝入量越低，認知功能越差，患VD風險更高；然而，大量進食全脂乳品或乳脂可能會導致認知減退［17］。澳大利亞一項研究發現，老年人進食全脂牛奶以及甜點與冰激凌等乳制品會導致認知功能減退［18］。這可能是因為奶制品中亦富含SFA，增加了患心腦血管疾病的風險，繼而增加認知損害。研究和探討奶制品與癡呆的關系，制訂和推薦不同人群每日進食奶制品的種類和數量是今后研究的方向。

3 飲酒與癡呆

3.1 適度飲酒對血管有保護作用 實驗證實，適度飲酒與高血壓、糖尿病、充血性心衰、腦白質損傷以及梗死的發生率呈U型關系，與體質量指數、三酰甘油水平以及纖維蛋白原水平呈負相關［19］。

適量飲酒的心血管保護機制：（1）增加高密度脂蛋白載體（載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ）濃度，加快膽固醇逆向轉運速度；（2）抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化，促進脂質和膽固醇溢出；（3）抑制巨噬細胞凋亡及炎癥細胞遷徙進入血管內皮，從而防止動脈粥樣硬化；（4）降低纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ濃度；（5）增加前列環素的濃度，減少血栓素A2以及抑制血小板聚集；（6）提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低糖尿病患者餐后血糖的升高幅度；（7）抗炎作用，可使C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）下降以及增加抗炎因子白細胞介素10的產生。

3.2 多酚類活性物質的抗氧化作用 紅酒富含黃酮類（花青素、黃烷醇等）與非黃酮類（白藜蘆醇、五倍子酸）等多酚類物質。黃酮類具有抗氧化作用，能抑制Aβ形成、DNA和線粒體損傷及tau蛋白異常聚集導致的神經元凋亡。白藜蘆醇是Sirtuins的天然激活劑［20］。Sirtuins是一種抗衰老酶，對壽命延長、細胞凋亡起著調控作用。多酚類物質還可抑制LDL氧化、增加血管內皮細胞一氧化氮（nitrogen oxide，NO）合酶（eNOS）mRNA的表達或活性，通過NO介導血管擴張、抗凝及抗血管平滑肌細胞增殖作用。

酒水含有大量熱量，長期過多攝入會增加患肥胖癥風險，使血壓及血糖水平直線上升。故“適量”是產生有利效果的關鍵。2005年美國膳食指南推薦“適量飲酒”的界定為：男性每日飲酒不超過2單位，女性不超過1單位（1單位酒相當于42.5g烈酒、142g葡萄酒、340g啤酒）。中國衛生部辦公廳2005年印發了《中國腦血管病防治指南》，建議無高血壓者每次飲用白酒不超過50mL（50g乙醇含量小于30g），啤酒不超過640mL（1瓶），葡萄酒不超過200mL（200g），每周飲酒4次對心腦血管可能有保護作用。但是，現在推薦飲酒預防認知減退或AD發生還為時過早，還需為期更長、更嚴格的臨床和基礎研究。

4 谷類、蔬菜、水果與AD

4.1 抗氧化機制 腦內自由基／活性氧（reactive oxygen species，ROS）的緩慢聚集參與了AD的發生與進程［21］。ROS可使鈣穩態失調，大量內流的鈣使鈣離子依賴性蛋白激酶及鈣調蛋白激酶過度活化，造成蛋白激酶與蛋白磷酸酶的比例失衡，促進Tau蛋白的異常磷酸化。細胞暴露于Aβ產生ROS，引起膜上UFA過氧化，產生醛類物質、改變磷脂頭部和脂肪酸酰基鏈上部的結構，從而破壞膜蛋白的功能，導致鈣離子穩態失調及細胞膜流動性增加。Aβ還能增加NO的釋放，與超氧自由基反應生成活性極高的過氧亞硝基，從而降低皮質和海馬神經元的細胞活力。

大量流行病學研究發現，長期食用富含自由基清除劑的食品如水果、蔬菜、谷類紅酒等可有效延緩AD的發病。而發揮抗氧化效應作用的成分，主要是Vit E和Vit C。水果富含的Vit C能降低CRP的水平［22］，蔬菜能減少組織型纖溶酶原激活因子，即內皮損傷的標志物［23］，從而減少血栓形成。綠葉蔬菜含有比水果更多的Vit E，且進食蔬菜比水果需要更多的動、植物油（如沙拉醬或黃油等），動、植物油能溶解如類胡蘿卜素和黃酮等抗氧化物質，促進Vit E吸收，因而更益于預防AD的發生、發展。蘋果及柑橘類富含的黃酮醇，能通過血腦屏障［24］，對抗活性氧增多導致的Aβ誘導的鈣內流和凋亡，從而降低AD的發病率。

由于氧化應激發生在AD早期，所以抗氧化干預宜盡早實施。進一步研究高效、低毒且易于通過BBB的新型抗氧化劑是防治AD的新方向。

4.2 血管保護機制 蔬菜、水果和全谷類食物是維生素、礦物質、膳食纖維的重要來源，有助于保持腸道功能，提高免疫力及降低罹患肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、癌癥等慢性病的風險。減少以上相關疾病，能明顯減少腦卒中風險，從而減少癡呆的發生、發展。

高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥為心血管事件的獨立危險因素。它可誘導細胞凋亡，激活血小板、凝血因子及抑制抗凝系統，影響脂質代謝及促進動脈粥樣硬化，導致心血管事件發生。其自身代謝需要B族維生素作輔助因子，若Vit B6、Vit B12和葉酸攝入不足會使血漿Hcy水平升高。堅果、蔬菜和水果中富含Vit B，綠色蔬菜中富含葉酸，因此進食新鮮蔬菜，尤其是深綠色蔬菜，可獲取Vit B6、Vit B12及葉酸，從而促進Hcy代謝，防止心血管事件的發生。且可溶性膳食纖維還能顯著降低血漿總膽固醇及LDL含量［25］，進一步減少上述慢性疾病的發生率，從而在血管機制上預防癡呆的發生。

綜上所述，組成地中海飲食的各成分間相互協同、相互作用，從多方面預防癡呆的發生和發展。目前的證據尚不充分，暫無可推薦的合理膳食標準，因此，需要更多的隨機臨床試驗和為期更長的跟蹤隨訪試驗。

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