胰高血糖素樣肽－1的心血管保護作用

羅 敏 綜述，肖 謙審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院老年科 400016）

糖尿病是嚴重危害人類健康和生命的慢性代謝性疾病之一，隨著人們生活水平的提高，其患病率和病死率急劇上升［1］。其中，心血管并發癥是糖尿病患者最主要的死亡原因，約80%的糖尿病患者最終死于心血管疾病［2］。一項薈萃分析結果顯示，糖尿病患者心血管并發癥，包括冠狀動脈疾病、心肌病等的發病率顯著增加［3］。糖尿病患者的心血管并發癥風險與血糖濃度密切相關，據統計，糖化血紅蛋白每降低1%，心肌梗死的發生率同比降低14%，微血管并發癥同比降低37%。胰高血糖素樣肽－1（glucagonlike peptide－1，GLP－1）是一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽，除了能有效降低血糖外，還具有抑制心肌細胞的凋亡、促進血管內皮細胞增殖、改善血管內皮細胞分化功能、修復血管內皮、降低血脂和血壓、減輕體質量等心血管保護作用。本文將GLP－1對心血管保護作用的研究進展作一綜述。

1 GLP－1的來源與功能

GLP－1發現于20世紀80年代中期，是胰升糖素原在枯草桿菌蛋白酶作用下生成的，包含30個氨基酸，主要由小腸遠端和結腸的L細胞分泌。GLP－1可激動胰島β細胞上的GLP－1受體，刺激胰島素的合成和分泌，從而降低血糖，這種刺激作用隨著血糖水平的下降而逐漸減弱，從而達到最佳胰島素分泌和血糖控制，即葡萄糖依賴性調節。GLP－1進入循環后迅速被二肽酰肽酶4（dipeptidyl－peptidase－4，DPP－Ⅳ）降解而失活，其生物半衰期僅數分鐘，因而限制了天然GLP－1的臨床應用。GLP－1通過配體－受體結合方式與細胞表面的特異性GLP－1受體（glucagon－like peptide－1receptor，GLP－1R）結合而發揮作用［4］。GLP－1R含463個氨基酸殘基，屬于跨膜G蛋白耦聯受體超家族，廣泛表達于胰腺、胃腸道、心、肺、腎和中樞神經系統。提示GLP－1的生物學作用并不局限于胰腺，可能還存在廣泛的胰腺外作用。

2 GLP－1的心血管保護途徑

2.1 抑制心肌細胞凋亡 細胞凋亡在形態學上完全不同于壞死的細胞程序性死亡。大量的研究證實，糖尿病心肌病的發生機制與細胞代謝異常和細胞器（如線粒體、肌纖維膜、內質網等）功能缺失引起細胞凋亡有關，抑制心肌細胞凋亡可以有效保護心肌。Ravassa等［5］研究發現，心肌細胞的凋亡與星形孢菌素有關。GLP－1可通過調節磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）和細胞外信號調節激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）1／2的活性，抑制星形孢菌素誘導的線粒體膜去極化，從而阻止星狀孢子素誘導的心肌細胞凋亡。Xie等［6］通過建立體外培養的乳鼠心室肌細胞缺血再灌注損傷模型，模擬缺血再灌注過程，造成心肌細胞的損傷后，再給予GLP－1預處理，結果發現心肌乳酸脫氫酶（myocardial lactate dehydrogenase，LDH）、半胱天冬酶－3（caspase－3）活性和細胞凋亡率均明顯低于單純造模組，實驗結果表明GLP－1在一定程度上減輕了缺血再灌注造成的損傷，對心肌細胞具有保護作用。以上實驗分別給予PI3K抑制劑LY294002和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）抑制劑U0126后，GLP－1的保護作用均被不同程度的減弱，提示GLP－1的保護作用可能主要是通過抑制細胞凋亡實現的，且這種抑制作用可能與PI3K／蛋白激酶B和MAPK所介導的抗細胞凋亡作用有關。Bao等［7］建立缺血再灌注損傷模型后測量心肌損傷面積并檢測心臟中脫氧葡萄糖、乳酸的含量。再給予GLP－1受體激動劑阿必魯泰1、3、10mg／kg治療后，心肌損傷面積分別減少7.2%～9%、12.2%～15.6%、13.7%～13.9%，葡萄糖含量增加67%，乳酸含量減少55%。研究結果表明GLP－1及其類似物可以減少缺血再灌注心肌損傷面積。其機制可能與增加心肌對糖類的吸收、加速乳酸代謝、改善心肌能量代謝，抑制心肌細胞凋亡有關。Brown等［8］研究發現，給予心肌缺血小鼠模型皮下注射GLP－1類似物Exendin－4后可以提高心肌細胞缺血性損傷的恢復率，并且能減少細胞內氧化磷酸化的發生，抑制心肌細胞的凋亡。GLP－1對抑制心肌細胞的凋亡、減輕缺血再灌注造成的心肌細胞損傷具有重要作用。

2.2 改善血管內皮細胞功能 糖尿病可引起血管內皮細胞損傷，血管內皮細胞凋亡與炎癥細胞因子、氧化低密度脂蛋白和氧化應激密切相關［9］。研究表明，循環血中氧化低密度脂蛋白的水平與抗動脈內皮損傷能力呈負相關［10］。氧化低密度脂蛋白被血管內皮細胞吸收后，通過蛋白二硫化物還原酶的激活、氧化亞氮合酶的解耦聯、過氧化脂質的生成產生氧化應激反應，進而導致血管內皮細胞的壞死和凋亡。Liu等［11］研究發現聚合糖酶－1的激活、誘生型氧化亞氮合成酶及氧化亞氮的產生可以激發氧化低密度脂蛋白導致血管內皮細胞壞死和凋亡，GLP－1可以有效地阻止聚核糖酶－1／誘生型氧化亞氮合成酶／氧化亞氮途徑以減少血管內皮細胞損傷，保護血管。Shiraki等［12］研究表明，高糖環境下產生的氧化應激及炎癥反應可導致血管內皮細胞損傷。利拉魯肽可以通過抑制蛋白激酶C、核轉錄因子κB（nuclear factor－kappa b，NF－κB）途徑及還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，減少臍靜脈內皮細胞氧化應激與炎癥反應保護血管內皮細胞。Gaspari等［13］研究結果顯示，利拉魯肽可以抑制血漿酶原激活激活酶抑制因子、血管內皮細胞黏附分子表達，減少血管內皮細胞損傷。以上研究結果表明，GLP－1及其類似物對減少血管內皮損傷、改善內皮細胞功能具有重要作用。

外周血中內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一類尚未表達成熟血管內皮細胞表型，是未形成血管的前體細胞，具有分化為血管的內皮細胞及促進血管內皮細胞增殖的能力，在出生后促進血管新生和維持內皮功能完整中具有重要作用。研究發現，糖尿病、冠心病及高脂血癥患者存在EPCs數目減少和生物學功能障礙的情況［14］。因此，對于糖尿病合并心血管疾病的患者，除降低血糖外，維持EPCs的數量和功能同樣具有非常重要的意義。目前較多研究結果證實，GLP－1除降血糖外，還在心血管內皮的增殖和分化方面起重要作用。Xie等［15］研究表明，GLP－1可以改善EPCs的增殖能力，促進EPCs血管內皮細胞標志物的表達，增強其向血管內皮細胞分化。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管中的內皮祖細胞分化和增殖過程中的重要因子。同一課題組還探討了經GLP－1干擾后VEGF的變化與內皮祖細胞增殖、分化的函數關系。結果發現，GLP－1明顯能夠增強EPCs的增殖和表達，同時增加VEGF的分泌［16］。VEGF刺激內皮細胞增殖、內皮細胞的遷移，是血管內皮細胞分化、成熟過程中必不可少的細胞因子。GLP－1提高部分由酪氨酸激酶誘導下的VEGF的產生，這有助于對內皮祖細胞生物學功能的改善。已有的實驗及臨床研究表明，GLP－1可以通過增強內皮祖細胞的生物活性、促進EPCs的增殖及促進內皮細胞分化與修復、促進血管新生及維持內皮功能完整性等途徑保護心血管。

2.3 控制心血管事件的危險因素 高血脂、高血壓、高血糖、高胰島素血癥均可導致血管內皮功能失調，促進動脈粥樣硬化發生、發展，當幾種因素并存時，可加速心腦血管并發癥的發生及增加病死率［1］。良好的血脂、血壓、血糖控制可以減少心血管事件的發生。Klonoff等［17］完成了一項開放性臨床研究，納入217例糖尿病患者，予GLP－1受體激動劑——艾塞那肽10 μg每天2次治療，3年后與安慰劑組比較，結果表明，患者血中三酰甘油下降12%，總膽固醇下降5%，低密度脂蛋白膽固醇下降6%，高密度脂蛋白膽固醇增加24%，且體質量在基線水平降低了（－5.3±0.4）kg。Schwartz等［18］研究發現，GLP－1具有降低餐后三酰甘油以及載脂蛋白B－48的作用。高血壓是心血管疾病的重要危險因素，也是心腦血管疾病主要的死亡原因。心臟后果預防評估研究結果顯示，每降低2.5mm Hg收縮壓和1mm Hg舒張壓可以使心肌梗死、卒中、4年以上心血管疾病病死率降低25%［19］。有研究證明，收縮壓每降低10 mm Hg可以使糖尿病的病死率減少25%［20］。Okerson等［21］分析關于GLP－1受體激動劑——艾塞那肽在糖尿病合并高血壓的臨床療效評估中提出，給予患者10μg艾塞那肽，每天2次，54周后與安慰劑組相比，收縮壓大于130mm Hg和小于150mm Hg組，治療后收縮壓下降4.5～8.3mm Hg；收縮壓大于150mm Hg，收縮壓下降14.2～22.4mm Hg。以上結果提示，GLP－1通過良好的控制血壓以減少心腦血管并發癥的發生。低血糖可誘發糖尿病急性心血管事件。近期一些大規模強化降糖研究，如控制糖尿病心血管危險行動研究、退伍軍人糖尿病研究、強化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉歸研究等結果均顯示，強化降糖不但沒有減少心血管疾病的發生率，反而增加了糖尿病患者的病死率。GLP－1具有依賴血糖刺激胰島素分泌的作用，隨著血糖水平的下降其促胰島素分泌的作用也減弱，GLP－1降血糖作用的自限性，不會造成人體低血糖反應，最大限度地減少了糖尿病心血管疾病風險。因此，GLP－1可通過有效降糖、減少低血糖的發生，改善血壓、血脂等心血管危險因素，降低心血管事件的發生。

3 結 語

多年來的臨床實踐證明，對糖尿病患者的治療，若只是單純降糖，并不能完全阻止或逆轉器官和組織的損害，更不能達到降低心腦血管事件發生的預期目標。因此，在降低血糖外，還需積極控制2型糖尿病患者的血脂、血壓，改善胰島素抵抗等。現有的一些實驗及臨床研究結果顯示，GLP－1除了具有優異的降血糖效果外，還具有抑制心肌細胞凋亡、改善內皮細胞分化功能、修復血管內皮、改善血壓和血脂、減少低血糖發生率等功效，針對心血管事件的多個靶點發揮保護作用，延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管并發癥。這將為糖尿病心血管并發癥的防治提供新的方向。相信隨著對GLP－1調節細胞凋亡及保護血管內皮分子機制研究的深入，其將成為糖尿病心血管并發癥防治的重要選擇之一。但是，目前GLP－1對心血管的保護作用機制還不是很明了，許多的問題尚未闡明，特別是關于GLP－1受體激動劑及其類似物降低心血管危險因素的益處更有待大型、長期的臨床研究來證實。

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