化學生物學實驗課程體系的建立*

王驪麗 申燁華 楊科武

(西北大學化學與材料科學學院 陜西西安710069)

化學生物學(chemical biology)是20世紀90年代后期發展起來的化學與生物學交叉的前沿學科，其內容涉及化學與生物學的各個學科，如生物有機化學、生物無機化學、藥物化學、生物化學、分子生物學、細胞生物學、生物物理表征及計算化學等。

自化學生物學這一新興學科誕生以來，國際上一些一流大學及研究部門相繼開展了化學生物學領域的研究，相應的學術刊物如ACS Chemical Biology、Nature Chemical Biology及BMC Chemical Biology等相繼創刊。為順應這一學科發展的趨勢，國內一些綜合性大學也在化學專業的基礎上設置了化學生物學專業。我們在教學中，借鑒了兄弟院校的經驗，并選擇化學生物學工作者編寫的教材，為各個化學專業的本科生開設了化學生物學基礎課程，以使學生對化學生物學有較深入的了解。該課程目前面臨的主要問題是如何建設相應的化學生物學實驗課程。

1 化學生物學專業課程的現狀

化學生物學是化學與生命科學交叉的一個重要發展方向，是一個充滿活力和應用前景的研究領域。生命科學領域研究的不斷深入，使人們能在分子水平上認識生命的過程;換言之，就是從化學的角度更加深入地理解和解釋更多的生命現象［1］。

一方面，以生物有機化學、生物無機化學、生物分析化學、生物結構化學為分支的化學學科，與分子生物學、細胞生物學以及神經科學等相關生物學科的發展，使人類發現并闡明了許多基因以及相應的蛋白質的結構，并逐步了解其相應的功能，對其功能的研究也逐步由靜態水平發展到動態水平，從對結果的研究發展到對過程的研究，由對個體現象的研究發展到對群體現象的研究。這些研究工作給化學家提供了新的機遇和挑戰［2］。

另一方面，隨著化學合成技術、化合物分離手段和化學分子結構解析技術的發展，以及分子識別、分子間相互作用的理論和研究的進展，使人們對于小分子化合物如何與生物大分子相互作用的認識也達到了前所未有的高度。正如馬林教授和古練權教授在《化學生物學導論》一書的緒論中強調的“化學生物學的核心內容是如何利用化學合成的現代技術、化合物分離手段和化學分子結構解析技術獲得各種各樣的化學物質(包括無機物、有機物和高分子物質)……”［3］;因此，化學生物學是一門內容非常豐富、范圍十分廣泛的新興研究領域。

2 化學生物學實驗課程的定位

近年來，化學生物學研究的基本問題主要集中于生物大分子(蛋白質、核酸、多糖)與小分子的相互識別、作用以及酶、模擬酶催化的有機合成與生物轉化的研究。化學生物學被定義為“發展和應用化學手段研究生命現象”［4］。化學生物學突出了化學學科在化學與生命科學結合中的重要作用，并強調了化學在為生命科學的發展做出貢獻的同時也為化學學科本身提供了更大的發展空間。我們的目標是讓學生能夠利用化學的理論、方法和手段，對生命過程中的各種分子間作用機制進行研究，這就要求該課程的建設必須緊緊圍繞學科的發展進行。

在國內，北京大學和廈門大學已為本科生開設了化學生物學課程，我校也將化學生物學課程作為化學專業本科生課程進行開設。顯然，除了化學生物學專業基礎課程外，還應該開設相應的實驗課程。如前所述，化學生物學實驗課程不同于其他化學專業基礎實驗課程，而應是在其他化學學科實驗課程之上有一個飛躍。基于此，我們將化學生物學實驗課程定位為創新實驗課程，旨在對本科生進行創新能力的培養和創造思維的訓練。該課程不但要求學生熟悉和掌握化學生物學基本常用的實驗技術，還要求具有較強的動手能力。

3 化學生物學實驗教材內容

對化學專業的學生而言，化學生物學是一門全新的學科，涉及生物學、藥學及醫學等多學科的基礎知識。在沒有對應的實驗教材的情況下，我們采用集中兄弟院校和本學院教師科研工作的方式，收集了能反映化學生物學學科發展方向的一些成熟科研課題，并將這些課題按照實驗課程的要求編寫成本科生創新實驗講義。試圖將教師的學術研究與本科生的實踐教學結合起來，將教師的研究成果轉化為學生的開放創新實驗，以實現對學生進行科研全過程的訓練，使他們在做學位論文前，能對化學生物學學科的發展方向和科研工作的一般規律有所認識。

作為一門創新實驗課程，化學生物學實驗課已被列為我院本科生專業平臺課，并在學生進入大學四年級時開設。首批開設4～6個實驗，主要選擇易于被化學專業學生接受的實驗。基于這個目標，我們在實驗教材的內容上盡可能把化學生物學內容與學習化學基礎知識聯系起來，使學生能夠了解化學生物學的一些主要研究領域。如多維色譜與MALDI-TOF MS聯用技術對人血清中低豐度蛋白的分離與鑒定實驗，通過利用化學手段(如液相色譜分離技術，質譜、液-質聯用技術，復雜樣品的預處理等)和生物學研究工具(一維、二維電泳技術，蛋白質數據庫等)對目標生物體系(血清)的分析，可使學生對獲得特定生物體系中相關的生物大分子結構信息的蛋白質組學研究有更加深入的認識。在選取基質金屬蛋白酶抑制劑的提純、鑒定與活性表征實驗時，盡可能使學生以開發合成或分離天然產物及其類似物的小分子及其生物大分子的新方法為目的。羅丹明基“OFF-ON”型熒光探針對金屬離子的識別特性及其生物學應用實驗是在羅丹明分子的基礎上對熒光探針的自行設計、合成，以使其能用于檢測生命體系的化合物。這些實驗內容的選擇，有助于增強學生學習專業的興趣，促進他們更深入地理解化學生物學的內涵。從2009年以來，通過預實驗、面向化學生物學專業學生開放和化學專業學生選修這3個教學環節的實施，該實驗課程已成為我院國家理科基礎科學研究和教學人才培養基地和國家級化學實驗教學示范中心的創新實驗室平臺，同時也成為教師在化學與生物學的交叉領域開展研究工作的支撐平臺。

4 化學生物學實驗課程的教與學

在化學生物學實驗課程的教學內容確定后，如何將大量的知識傳授給學生以及如何讓學生更好地通過實踐學習相關的知識就成為該課程面臨的首要問題。

經過前期的教學實踐，我們有以下體會:

(1)要讓學生把握好新知識點學習。我們分別從化學、生物學、化學生物學以及其他學科對實驗的主要知識點進行了分解。如實驗一(人工模擬金屬核酸酶-銅鄰菲咯啉配合物的合成及其與DNA相互作用)中的主要化學知識點有人工金屬核酸酶、配合物合成制備、配合物的表征(紫外分光光度法原理、熒光光譜技術、電化學)等;生物學知識點有核酸酶、核酸酶的水解、DNA和DNA構象;延伸到化學生物學的主要知識點是分子識別和相互作用。通過這些知識點要求學生掌握完整的實驗過程，包括了天平的準確稱量，金屬配合物的合成，旋轉蒸發儀濃縮，制備配合物熔點的測定，配合物表征，DNA純度的測定，人工金屬核酸酶與DNA作用方式，DNA構象的表征。而在實驗二(金屬β-內酰胺酶L1的表達、純化及其催化抗生素水解的動力學表征)中，學生除了要有化學、生物學的基礎知識外，還要具有微生物學、基因工程等學科的知識。實驗二具有更多不同學科的知識點，在教師講授和學生學習時，需要在這些知識點上將實驗環節細分。因此，我們將實驗二分為3個環節:環節1包括質粒轉化，細胞培養，細胞收集，細胞破碎，蛋白粗純化，蛋白精純化;環節2包括目標酶的鑒定，SDS-PAGE分析，蛋白質含量測定，生物學活性評價;環節3包括酶催化抗生素水解的動力學表征，波長的選擇，數據記錄，數據處理。其中，環節1和環節2中的很多基礎知識和實驗技能都是化學專業學生沒有學習和實際操作過的，我們對此進行了重點講授和演示。雖然，在環節3的動力學測定中，使用了學生比較熟悉的紫外分光光度法，不需要講授和演示，但還是要重點講授穩態動力學方法與酶催化常數的測定原理，然后將實驗拓展到化學生物學領域，利用表征獲取活性中心的信息，設計、合成細菌耐藥靶酶的抑制劑。因此，在教學中一定要抓住重要的知識點和主要環節。

(2)教學要高要求。不同于以往基礎化學實驗的要求，創新型實驗的教學要求更高，需要教師在教學中重點把握3個方面:①要求學生學會使用工具書、實驗手冊和數據庫，培養他們通過查閱文獻、資料，獲取最新信息的能力;②要求學生對每一個實驗的背景知識清楚;③要提交一份高質量的研究型實驗報告，要求學生3～5人一組將實驗結果完全按照研究論文形式寫出。

我們在為本科生開設化學生物學實驗的課程體系建設中深深體會到:將教師的學術研究與化學生物學實驗課程相互銜接，可為培養創新意識強，綜合素質高的人才打下良好的教學基礎。

［1］沃爾德曼·H，詹寧·P.化學生物學實驗教程.方唯碩，趙穎，肖志艷譯.北京:化學工業出版社，2006

［2］申泮文.化學生物學與生物技術.北京:科學出版社，2006

［3］馬林，古練權.化學生物學導論.北京:化學工業出版社，2009

［4］Sekhon B S.Curr Chem Biol，2008，2:278