苯磺酸左旋氨氯地平片的制備和質(zhì)量控制

吳雯君 郭江萍 李鵬

（上海禾豐制藥有限公司 上海 201206）

苯磺酸左旋氨氯地平是現(xiàn)今臨床應(yīng)用廣泛的鈣離子拮抗劑，臨床上用于高血壓、心絞痛的治療。研究證實苯磺酸左旋氨氯地平由于去掉了右旋成分，在有效保留外消旋氨氯地平的降壓活性的同時，使臨床服藥劑量減少了50%，類似容易引起水腫等不良反應(yīng)也明顯減少。大量臨床實踐表明苯磺酸左旋氨氯地平是長效、安全、有效的藥物，在臨床上有較好的治療效果[1]。目前已發(fā)表的一些論文[2-3]尚未對原研制劑的上市樣品進(jìn)行詳細(xì)的溶出曲線比對。本文對苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法進(jìn)行了篩選及優(yōu)化，并對其質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行了各項考察。鑒于樣品溶出曲線能較好地體現(xiàn)出藥品的內(nèi)在質(zhì)量，我們在不同溶出介質(zhì)中進(jìn)行了溶出度對比試驗，并與原研制劑進(jìn)行了f2值的比較。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

G10實驗性多功能濕法制粒機(jī)（深圳信宜特科技有限公司）；V型高效混合機(jī)（無錫市明海粉體機(jī)械設(shè)備廠）；TG-Z-F-Ⅱ型烘箱（江陰干燥設(shè)備制造公司）；ZP35型壓片機(jī)（上海威圣機(jī)械設(shè)備有限公司）；DPP-250Ⅱ自動泡罩包裝機(jī)（江南包裝機(jī)械有限公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；WATERS高效液相色譜儀（Waters 486/515，美國Waters公司）；

1.2 試藥

苯磺酸左旋氨氯地平原料藥（山東新時代制藥有限公司，批號：100502）；苯磺酸左旋氨氯地平片對照品（施慧達(dá)，批號：111218）、自制品（批號：111201）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號：20100429）；乳糖（上海宏運(yùn)化工制劑輔料有限公司，批號：20100307）；硫酸鈣（嘉興市白浪淀粉制品有限公司，批號：20110106）；羥丙纖維素（浙江中維藥業(yè)有限公司，批號：110101）；硬脂酸鎂（浙江中維藥業(yè)有限公司，批號 ：101201）。

2 片劑的制備

2.1 處方

參考苯磺酸氨氯地平的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[4]，選擇5%潤滑劑與1%崩解劑。在所進(jìn)行的處方篩選實驗（表1）中發(fā)現(xiàn)，使用30%的酒精溶液也能作為很好的黏合劑，且更能有效地控制成本。其次，考慮到片重很輕，最后選取φ5.5淺弧沖模進(jìn)行壓片，所得片劑大小、厚度均較適合老年患者服用。乳糖相對于其他輔料壓縮成型更好，片劑表面光亮美觀，硬度大，溶出度好。

表1 處方篩選1)(mg)

各處方制得的片劑性狀分別為處方1：硬度不足，片面毛麻；處方2：直壓條件下粉體流動性不佳；處方3：崩解時間過長；處方4：顆粒流動性好，片劑各項指標(biāo)良好；故選擇處方4。

2.2 制備工藝

苯磺酸左旋氨氯地平、硬脂酸鎂分別過80目篩備用；硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、羥丙纖維素分別用60目篩過篩備用；按處方稱取各原輔料。將微晶纖維素、乳糖、硫酸鈣和羥丙纖維素混合均勻，然后將處方量的苯磺酸左旋氨氯地平分級擴(kuò)散至輔料中。將物料投入多功能濕法制粒機(jī)，開啟攪拌，倒入30%酒精溶液適量，開啟剪切15 min，停機(jī)，如軟材呈塊狀，即已制成軟材。用18目篩制得濕顆粒，置于70 ℃烘箱內(nèi)干燥2.0±0.5 h，干顆粒經(jīng)16目篩整粒。加入處方量硬脂酸鎂，投入V型槽混機(jī)混合20 min。取樣，測定顆粒含量、水分。顆粒含量控制在2.85%～3.15%，水分控制在2%～5%。用φ5.5淺弧沖模壓片，即得。

2.3 制備工藝的選擇

在早期的試制過程中，曾考慮原料與輔料混合均勻后直接壓片，但由于粉體的流動性不佳，不能自然落入料斗中。因此，處方工藝選定為濕法制粒后進(jìn)行壓片。

在黏合劑的選擇過程中，添加5%的羥丙甲纖維素溶液作為黏合劑，所制得的片劑崩解時間大大延長，介于10～12 min，很有可能影響到成品的溶出度；后改用30%乙醇作潤濕劑制粒，制得片劑光亮白潔，脆碎度、崩解度佳。因此，制粒過程中使用30%乙醇作為潤濕劑。

2.4 外包材的篩選

取苯磺酸左旋氨氯地平片自制品作影響因素考察。

分別置于光照4 500 Lx±500 Lx、高溫60 ℃條件下放置10 d，并于第0、5、10 天考察各項指標(biāo)（表2）。

表2 苯磺酸左旋氨氯地平片影響因素試驗

自制品于各影響因素條件下放置10 d，光照10 d后有關(guān)物質(zhì)明顯上升，說明光照對藥品的影響較大，而0 d、高溫、高濕考察的各項指標(biāo)均符合規(guī)定。鑒于苯磺酸左旋氨氯地平片對于光照的環(huán)境十分敏感，因此，在內(nèi)包材選擇時，使用單鋁有色泡罩包裝(避光處理)。其最大的優(yōu)點是便于攜帶，可以減少藥品在攜帶和服用過程中造成的污染，而且泡罩包裝在氣體阻隔性、透濕性、衛(wèi)生安全性、生產(chǎn)效率、劑量準(zhǔn)確性和延長藥品的保質(zhì)期等方便也具有優(yōu)勢。

3 質(zhì)量控制

3.1 含量測定

3.1.1 色譜條件

色譜柱 Agela Promosil C18（4.6 mm x 250 mm，5μm）；以甲醇-0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液（75∶25）為流動相；檢測波長為238 nm；理論板數(shù)按左旋氨氯地平計算應(yīng)不低于500，流速1.0 ml/min，柱溫為30 ℃，進(jìn)樣量為 20 μl[5]。

3.1.2 溶液的配置

精密稱量苯磺酸左旋氨氯地平片對照品17 mg，置100 ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取5 ml，置50 ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取自制品10片，精密稱定，研細(xì)，取適量（相當(dāng)于左旋氨氯地平2.5 mg），分別置200 ml量瓶中，加水10 ml，振搖，加流動相80 ml，超聲處理30 min，冷卻至室溫后，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過。取續(xù)濾液作為供試品溶液。

3.1.3 輔料空白試驗

按處方量精密稱取各輔料，混勻，精密稱取相當(dāng)于1粒量的輔料，按含量測定方法測定。結(jié)果表明，輔料對苯磺酸左旋氨氯地平的測定沒有影響（圖1）。

圖1 空白輔料圖譜

3.1.4 線性關(guān)系考察

精密稱取苯磺酸左旋氨氯地平片對照品加流動相制成（13.6、15.3、17.0、18.7、20.4 μg/ml）苯磺酸左旋氨氯地平標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別取20 μl注入液相色譜儀，記錄色譜峰面積。以左旋氨氯地平的峰面積為均值對進(jìn)樣濃度進(jìn)行線性回歸，回歸方程為Y=45.14X+16.12（r=0.999 0）。結(jié)果表明，苯磺酸左旋氨氯地平質(zhì)量濃度在13.6～20.4μg/ml范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

3.1.5 精密度試驗

取對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果峰面積的RSD為0.55%，表明該方法的精密度良好。

3.1.6 穩(wěn)定性試驗

取同一批樣品的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、24 h進(jìn)樣含量測定，結(jié)果依次為98.4%、98.1%、98.7%、98.4%、98.4%和97.4%，RSD=0.45%，表明苯磺酸左旋氨氯地平溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

3.1.7 回收率試驗

精密稱取對照品適量，按處方比例加入輔料，照供試品溶液制備方法制成待測溶液，進(jìn)樣20 μl，測定含量并計算回收率（表3），結(jié)果表明該方法回收率良好。

表3 回收率試驗結(jié)果

3.1.8 樣品測定

分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液（3個批號）各20 μl，分別注入高效液相色譜儀，按上述色譜條件測定峰面積（圖2），以外標(biāo)法計算含量，結(jié)果3批樣品中左旋氨氯地平含量分別為99.3%、99.2%、99.3%（n=2）。

圖2 樣品測定色譜圖

3.2 溶出曲線的測定

取自制品，分別以pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.0醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、水各900 ml作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，在37 ℃條件下，依法操作，在5、10、15、20、30 min時，取溶液濾過，作為供試品溶液；另精密稱取對照品約19 mg，置100 ml量瓶中，加甲醇稀釋到刻度，搖勻，精密量取1 ml加入50 ml量瓶中，加入各溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，作為對照品溶液。色譜柱同上，以0.7%(v/v)三乙胺溶液（用磷酸調(diào)pH至3.0）-甲醇-乙腈(5∶3∶2)為流動相，檢測波長為237 nm，設(shè)定柱溫為35 ℃。每次進(jìn)樣量為25 μl，測定溶出曲線（圖3）。經(jīng)計算，供試品與對照品在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8和水的溶出介質(zhì)中的相似性f2因子分別為76、71、77和68，均大于50，表明我公司的自制樣品與“施慧達(dá)”質(zhì)量特性基本一致。

圖3 溶出曲線比較

3.3 結(jié)果

以上結(jié)果表明，使用高效液相色譜法測定苯磺酸左旋氨氯地平片的含量及溶出度是準(zhǔn)確可行的，可有效控制苯磺酸左旋氨氯地平片的質(zhì)量。用本文所述方法制備的苯磺酸左旋氨氯地平片與上市樣品體外溶出基本一致，質(zhì)量無差異。

4 討論

在早期的試制的過程中，曾考慮原料與輔料混合均勻后直接壓片，但由于粉體的流動性不佳，不能自然落入料斗中。因此，處方工藝選定為濕法制粒后進(jìn)行壓片。在黏合劑的選擇過程中，添加5%的羥丙甲纖維素溶液作為黏合劑，所制得的片劑崩解時間大大延長，介于10～12 min，很有可能影響到成品的溶出度；后改用30%乙醇作潤濕劑制粒，制得的片劑光亮白潔，脆碎度、崩解度佳。

由于生物等效性試驗絕大部分情況是選用身體狀況良好的年輕男性，而患者則可能以年老、體質(zhì)虛弱者居多。出于實際情況和人道主義出發(fā)，無法選用年老、體質(zhì)虛弱者來做生物利用度試驗。故可考慮通過對體外溶出度的嚴(yán)格試驗來推斷藥品在這些人群體內(nèi)的生物利用度，從而達(dá)到提高藥物內(nèi)在品質(zhì)的目的[6]。

本次實驗中溶出曲線試驗裝置是模擬人體消化道器官，轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動。可在不同的pH條件下，模擬出不同胃酸分泌患者不同吸收部位的情況。從四條溶出曲線測定的結(jié)果中可以看出，本公司研發(fā)的苯磺酸左旋氨氯地平片在30 min內(nèi)累積溶出度均≥80%，可見無論是在胃酸缺乏的老年患者，還是體質(zhì)虛弱的患者體內(nèi)，本公司生產(chǎn)的苯磺酸左旋氨氯地平片均能達(dá)到較優(yōu)的生物利用度。將其與原研制劑“施慧達(dá)”f2因子的四條曲線進(jìn)行比較，均大于50。可見質(zhì)量特性對比研究結(jié)果一致。大大提高了生物等效性試驗成功的幾率。

我們對苯磺酸左旋氨氯地平片制備和質(zhì)量控制的研究提高了藥品內(nèi)在品質(zhì)，促進(jìn)了制劑工藝的深入研究，避免了“低水平重復(fù)”現(xiàn)象的發(fā)生。

[1]苯磺酸左旋氨氯地平臨床應(yīng)用專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志 , 2010, 49(11)：487-489.

[2]朱建坤. 苯磺酸左旋氨氯地平原料藥與片劑制備[D]. 山東大學(xué), 2010.

[3]馬麗, 王從品, 朱星光, 等. 苯磺酸左旋氨氯地平口崩片的制備及質(zhì)量控制[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(7):502-503, 516.

[4]肖華, 王穎. 苯磺酸氨氯地平片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J]. 藥物研究, 2007, 16(4): 31-32.

[5]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部)[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2010: 附錄XD.

[6]謝沐風(fēng). 簡介日本“藥品品質(zhì)再評價”工程（溶出度研究系列一）[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn), 2005, 6(6): 42～46.