人體無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

彭凡立，彭丹紅，周洋，馬依拉·買(mǎi)買(mǎi)提，艾力夏提·努爾丁

(1.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210009;3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京 210009)

最近，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》關(guān)于我國(guó)糖尿病患病率調(diào)查的結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分別達(dá)10.6% 和8.8%，總體患病率已達(dá)9.7%，同期糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%，我國(guó)總糖尿病患病人數(shù)達(dá)9 200萬(wàn)以上，糖尿病前期人數(shù)達(dá)14 800萬(wàn)以上，我國(guó)已成為全球糖尿病第一大國(guó)。由于現(xiàn)在缺乏治療糖尿病的有效手段，患者多以有創(chuàng)血糖測(cè)量方法監(jiān)測(cè)血糖，這使患者承受了巨大的痛苦和潛在的危險(xiǎn)，因此，無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的研究是大勢(shì)所趨。作者通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，綜述無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量方法的現(xiàn)狀，探討未來(lái)發(fā)展方向，提出引入物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的近紅外光譜測(cè)量法的思路。

1 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的意義

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。長(zhǎng)期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官的慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭;病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒(DKA)、高血糖高滲狀態(tài)等。糖尿病使患者生活質(zhì)量降低，壽命縮短，病死率增高，應(yīng)積極防治［1］。糖尿病不是單一疾病，而是復(fù)合病因引起的綜合征，是包括遺傳及環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素共同作用的結(jié)果。作為一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，其患病率正隨著人民生活水平的提高、人口老齡化、生活方式改變而迅速增高，呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)。據(jù)WHO估計(jì)，全球目前有超過(guò)1.5億糖尿病患者，到2025年這一數(shù)字將增加1倍。而2型糖尿病的發(fā)病正趨向低齡化，兒童中發(fā)病率逐漸升高。糖尿病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。

目前尚無(wú)根治糖尿病的有效手段，糖尿病病人多采取控制血糖濃度和飲食來(lái)預(yù)防或減輕并發(fā)癥的發(fā)生，通常通過(guò)頻繁地監(jiān)測(cè)血糖濃度來(lái)及時(shí)調(diào)整口服降糖藥物和胰島素的用量。目前的血糖測(cè)量方法主要為生化血糖測(cè)量法和微創(chuàng)血糖檢測(cè)法。生化血糖檢測(cè)法和微創(chuàng)血糖檢測(cè)法的技術(shù)已較成熟，也是目前血糖測(cè)量的主要方法，但此兩種測(cè)量方法都需要取血檢測(cè)，由于抽血或手指扎針取血會(huì)造成疼痛，而且有感染的危險(xiǎn)，這就限制了測(cè)定血糖的頻率，使糖尿病患者無(wú)法獲得滿(mǎn)意的血糖監(jiān)測(cè)，因此迫切需要采取無(wú)創(chuàng)式血糖測(cè)量技術(shù)來(lái)克服有創(chuàng)式采血的缺點(diǎn)，并使血糖監(jiān)測(cè)地點(diǎn)隨意化，不僅限于醫(yī)院，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的實(shí)時(shí)監(jiān)控。

2 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)

Amaral等［2］認(rèn)為當(dāng)前無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的思路有兩條，一是通過(guò)尋找滲出的含有葡萄糖的組織液如汗液、尿液、唾液和眼淚等來(lái)替代血液，二是直接在體表組織如皮膚、角膜、口腔黏膜等進(jìn)行連續(xù)測(cè)量［3］。由此很多方法便是基于以上思路進(jìn)行研究的。

2.1 電化學(xué)法

實(shí)驗(yàn)研究證明，血糖濃度與體表滲出液中的葡萄糖濃度具有相關(guān)性，可以利用電化學(xué)的原理對(duì)人體表面的滲出液進(jìn)行測(cè)量。常用的人體體表滲出液有汗液、唾液、淚液。現(xiàn)有技術(shù)利用電場(chǎng)來(lái)刺激皮膚，通過(guò)皮膚的滲透作用讓一部分血糖分子穿過(guò)皮膚集聚在電極周?chē)缓笥蒙椒y(cè)量。其具有測(cè)量精度較高的特點(diǎn)，但使用成本較高，需經(jīng)常更換昂貴的測(cè)頭。由于組織或血漿中其它成分的影響，以及傳感器對(duì)表皮的低穿透性，電化學(xué)傳感器只能在有限的范圍內(nèi)使用［3］。

2.2 光學(xué)法

2.2.1 近紅外光譜法 電磁波譜的近紅外區(qū)為0.7～2.5 μm，在該區(qū)域內(nèi)，體液和軟組織相對(duì)透明，穿透力強(qiáng)，是較為理想的檢測(cè)光譜段。近紅外無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)具有無(wú)痛楚、無(wú)感染危險(xiǎn)、測(cè)量快速、無(wú)須任何化學(xué)試劑或消耗品等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是最有發(fā)展前途的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法之一。一束近紅外光在通過(guò)人體組織的同時(shí)又被反射，現(xiàn)采用的技術(shù)一般是測(cè)量多個(gè)近紅外波長(zhǎng)能量的吸收，由于葡萄糖和其它體內(nèi)成分吸收每一波長(zhǎng)的一小部分［4］，對(duì)每一波長(zhǎng)的光譜吸收值進(jìn)行檢測(cè)及標(biāo)定，就可以分析出血糖濃度。

近紅外光譜主要是含X-H(X可以是C、O、N等)鍵基團(tuán)的化合物在中紅外區(qū)域基頻振動(dòng)的倍頻及合頻吸收，含有X-H鍵基團(tuán)的有機(jī)物以及與其結(jié)合的無(wú)機(jī)物樣品隨著成分含量的變化，其光譜特征也將隨之發(fā)生變化。應(yīng)用近紅外光進(jìn)行人體血糖無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，一般是對(duì)人體皮膚、黏膜或其它含體液的外圍組織中的某一部位進(jìn)行整體測(cè)量。陳文亮等［5］提出測(cè)量基本流程為:入射近紅外光于選定部位，接收并測(cè)量由組織擴(kuò)散反射或透射的光能量，得到擴(kuò)散反射光譜或透射光譜，從中提取所需的信息，利用近紅外光譜分析技術(shù)處理后計(jì)算待測(cè)成分的濃度。

目前國(guó)際上有數(shù)十個(gè)科研機(jī)構(gòu)正在開(kāi)展基于近紅外光譜法的無(wú)創(chuàng)血糖儀的研究。德國(guó)的Heise研究組、美國(guó)Ohio大學(xué)Small研究組、Iowa大學(xué)Arnold研究組、Sandia國(guó)立實(shí)驗(yàn)室與新墨西哥醫(yī)科大學(xué)Haaland研究組在這方面進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)性研究［6-9］。美國(guó)Futrex公司早在1986年就開(kāi)始致力于這方面的研究，并獲得了5項(xiàng)專(zhuān)利，其設(shè)計(jì)思想是根據(jù)波長(zhǎng)范圍在600～1 000 nm的近紅外點(diǎn)光源射入手指遠(yuǎn)端并測(cè)量透過(guò)手指后的吸收譜，根據(jù)各種預(yù)測(cè)模型來(lái)估算血糖濃度［10］。近年 Yamakoshi等［11］又研發(fā)出了新的依據(jù)近紅外光譜的瞬時(shí)差動(dòng)來(lái)測(cè)量血糖濃度的方法。Koyama等［12］也用紅外光譜的傅里葉變換對(duì)手指測(cè)量血糖進(jìn)行了初步研究，并檢驗(yàn)了校準(zhǔn)模型精度的時(shí)間依賴(lài)關(guān)系。

我國(guó)無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的研究起步較晚，以大學(xué)科研為主。近10年以來(lái)，天津大學(xué)、北京大學(xué)、清華大學(xué)、西安交通大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院合肥智能機(jī)械研究所、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)在國(guó)家及省部級(jí)各項(xiàng)基金的資助下，進(jìn)行了光學(xué)無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)的基礎(chǔ)研究，在一定程度上推動(dòng)了人體成分無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展［13］。

雖然近紅外光譜法血糖測(cè)量是無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)最好的發(fā)展方向，但是，由于被測(cè)對(duì)象是活體，信號(hào)又非常微弱，并且一些相關(guān)問(wèn)題涉及的學(xué)科較多而且復(fù)雜;就研究現(xiàn)狀而言，還存在測(cè)量條件選取、測(cè)量部位選擇、重疊光譜中提取微弱化學(xué)信息的方法等關(guān)鍵性問(wèn)題需要徹底解決，只有解決這些問(wèn)題，無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)的研究才能取得突破性的進(jìn)展，才能真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

2.2.2 中紅外光譜法 在中紅外波段，其他物質(zhì)對(duì)葡萄糖吸收的干擾量小，但由于水的強(qiáng)烈吸收，中紅外光很難穿過(guò)皮膚進(jìn)入內(nèi)部組織，因而采用測(cè)量其熱輻射光譜法。美國(guó)加州大學(xué)的Klonoff等［14］認(rèn)為中紅外是無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的最佳波段，他們把人體看作是輻射黑體，并通過(guò)降低所測(cè)量局部的溫度，打破吸收與輻射的平衡，得到葡萄糖的吸收光譜。

2.2.3 旋光法 旋光法原理是光學(xué)活性物質(zhì)致使偏振光的偏振面發(fā)生旋轉(zhuǎn)，產(chǎn)生的角度與偏振光在其中傳播的光程、波長(zhǎng)、溫度以及溶液的濃度有關(guān)。當(dāng)一束線(xiàn)偏振光入射到含有葡萄糖的溶液時(shí)，其透射光也是線(xiàn)偏振光，而且與原入射光的偏振方向形成一個(gè)夾角，這就是葡萄糖的旋光性［15-16］。美國(guó)的Cote課題組［17］就這種方法做了大量的工作，他們利用旋光法對(duì)眼前房水中葡萄糖濃度進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)偏振光通過(guò)含有右旋葡萄糖的溶液時(shí)偏振面會(huì)發(fā)生與葡萄糖濃度成比例的偏轉(zhuǎn)，通過(guò)測(cè)量偏轉(zhuǎn)角度而得出葡萄糖的濃度。該方法的缺點(diǎn)是偏轉(zhuǎn)角較小、測(cè)量難度大，如眼前房水中的其它成分(如蛋白質(zhì))也會(huì)引起旋光效應(yīng)、角膜會(huì)發(fā)生雙折射、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)光的路徑發(fā)生改變，這些因素會(huì)產(chǎn)生較大的測(cè)量偏差。此外，由于人眼測(cè)量實(shí)現(xiàn)難度大、患者不易接受、實(shí)驗(yàn)條件有限等原因，該方法目前尚無(wú)突破性的進(jìn)展。

2.3 其他方法

如超聲法、熒光法和電磁法等也在嘗試研究之中，為無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)開(kāi)辟了新的方向。

3 當(dāng)前無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)存在的問(wèn)題

3.1 信號(hào)檢測(cè)和量化難度高

生物組織中含有大量的水分，而水對(duì)光的吸收非常強(qiáng)，導(dǎo)致光的衰減嚴(yán)重;葡萄糖在組織液和血液中的含量低且變化范圍小。此外，葡萄糖的吸收系數(shù)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于水的吸收系數(shù)。血糖濃度變化導(dǎo)致的有效信號(hào)非常微弱，精確和可靠地檢測(cè)這些信息需要儀器具有非常高的信噪比，因此尚達(dá)不到臨床檢測(cè)量級(jí)，量化也無(wú)從談起。

3.2 測(cè)量條件變化

Khalil等［18］認(rèn)為特異性是無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量的難題之一，人體不同部位的組織結(jié)構(gòu)差異很大，且這種差異因人而異，如果在測(cè)量時(shí)不能保證測(cè)頭精確定位在同一位置，必將對(duì)光的傳播路徑帶來(lái)影響;此外，測(cè)量部位的溫度、濕度及光的入射面積、角度等測(cè)量條件的變化也都將直接影響光的傳播，并且其導(dǎo)致的光強(qiáng)變化遠(yuǎn)大于因血糖濃度變化引起的光強(qiáng)變化。因此，若沒(méi)有穩(wěn)定的測(cè)量條件，將無(wú)法精確提取血糖濃度的信息。

3.3 人體生理背景變化

人體組織是一個(gè)復(fù)雜并且動(dòng)態(tài)變化的內(nèi)環(huán)境，除了葡萄糖分子以外，體內(nèi)的其他生理成分，如水、蛋白、脂肪等的吸收與葡萄糖分子的吸收嚴(yán)重重疊，并且其濃度改變對(duì)光強(qiáng)的影響程度甚至大于糖濃度變化的影響。另外，運(yùn)動(dòng)、飲食和生理病理周期等因素也會(huì)引起人體內(nèi)環(huán)境的變化，對(duì)血糖測(cè)量產(chǎn)生影響。

3.4 其他

好的無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量技術(shù)還應(yīng)做到消除干擾，快速反應(yīng)，盡可能低的成本，使病人感到舒適并減少長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生。

4 相關(guān)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)

對(duì)于信號(hào)和測(cè)量條件變化，可采取改進(jìn)硬件體統(tǒng)及人為控制環(huán)境恒定來(lái)解決，而人體內(nèi)部環(huán)境的變化是難以預(yù)測(cè)的，因此成為主要的技術(shù)障礙。由此考慮引入物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，發(fā)揮其快速、廣泛地獲取研究數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)病人進(jìn)行個(gè)性化血糖測(cè)量，并且隨時(shí)可對(duì)血糖測(cè)量進(jìn)行校準(zhǔn)，避免建立統(tǒng)一常模的技術(shù)難題，同時(shí)使血糖測(cè)量擺脫時(shí)間和空間上的限制，為克服特異性和人體內(nèi)環(huán)境變化的難題提供解決途徑。

5 結(jié) 論

目前應(yīng)用紅外光譜法進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的研究較多，而近紅外光譜更符合臨床應(yīng)用狀況。以近紅外光譜法作為血糖測(cè)量的主要研究方向，輔以物聯(lián)網(wǎng)的技術(shù)支持，將使無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量技術(shù)日趨完善。

綜上所述，雖然無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)目前還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步解決，但是它仍是血糖檢測(cè)技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)，是能夠真正實(shí)現(xiàn)糖尿病人實(shí)時(shí)自測(cè)血糖的唯一方案，它將使糖尿病檢測(cè)手段產(chǎn)生質(zhì)的飛躍，對(duì)糖尿病的預(yù)防和治療具有重要的意義。雖然無(wú)創(chuàng)技術(shù)目前尚不成熟，但是其便利性、無(wú)創(chuàng)性和及時(shí)性，使其成為檢驗(yàn)手段的必然發(fā)展趨勢(shì)。

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