咪唑立賓對難治性原發性腎病綜合征療效觀察

張苗，朱微，劉佳，邢昌贏

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腎臟科，江蘇南京 210008;2.南京醫科大學第一附屬醫院腎臟內科，江蘇南京 210008)

原發性腎病綜合征(NS)最基本特征是大量蛋白尿(≥3.5 g·d-1)，首選治療藥物是糖皮質激素，但是部分NS患者對糖皮質激素呈依賴性(激素治療有效，但撤藥過程中復發2次或以上)或抵抗性(應用糖皮質激素1 mg·kg-1·d-1治療達12周，無效)，被稱為難治性 NS［1-2］。咪唑立賓(mizoribine，MZR)作為一種免疫抑制劑主要用于器官移植排斥反應，也用于治療狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎，近來有用于治療原發性腎炎的報道。在此，我們報道應用MZR治療難治性原發性NS的觀察結果。

1 對象與方法

1.1 觀察對象

根據上述診斷標準，2008年6月至2010年7月我們收治難治性原發性NS患者11例，其中男2例，女9例;年齡23～66歲，平均34.3歲。全部患者接受經皮腎穿刺活檢，病理類型為系膜增生性腎炎(MsPGN)2例，膜性腎病(MN)2例，IgA腎病(IgAN)7例。

1.2 治療方法

MZR(日本旭化成制藥株式會社，商品名:布累迪寧)150 mg每日1次或分3次口服，療程6個月。口服潑尼松(PSL)0.8～1 mg·kg-1·d-1維持8～12周，以后每2周減原劑量的10%，減至30～40 mg·d-1，繼續服用4～6周后每周減5 mg。高凝患者加用抗凝治療，血脂升高患者加用降脂藥物。

1.3 療效判斷標準［3］

完全緩解:24 h尿蛋白≤0.3 g，血清白蛋白≥35 g·L-1，血肌酐正常。部分緩解:24 h尿蛋白較基礎值減少50%以上且＜3.5 g，血清白蛋白≥30 g·L-1，血肌酐正常。無效:尿蛋白定量＞2.1 g·L-1或下降未達到50%，NS癥狀未緩解。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前后實驗室檢查結果

與治療前比較，治療3、6個月患者24 h尿蛋白定量均明顯降低，血清白蛋白明顯升高(P＜0.05)。血肌酐治療前后差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 MZR治療前后實驗室檢查結果比較±s，n=9)

表1 MZR治療前后實驗室檢查結果比較±s，n=9)

a與治療前相比，P＜0.05

個月觀察指標 治療前 治療3個月 治療6 24 h尿蛋白定量/g 3.36±0.44 2.03±0.92a1.18±0.80a血清白蛋白/g·L-1 27.5±3.73 33.0±2.12a34.1±1.80a血肌酐/μmol·L-1 99.7±5.93 87.3±6.93 98.2±7.14血總膽固醇/mmol·L-17.82±1.62 6.54±0.95a7.22±0.53a

2.2 臨床緩解率

根據完全緩解與部分緩解的病例總和除以病例總數計算得出治療有效率。MZR治療6個月時患者的總有效率為55.6%。各病理類型的有效率分別為:MsPGN 50%，MN 50%，IgAN 60%。全部病例中，MZR 150 mg每日分3次用藥的7例患者有效率為42.9%，其余每日1次用藥患者的有效率為100%。

2.3 激素減量效果

本研究中，患者激素使用量與治療前的(50.0±6.12)mg·d-1相比較，治療3個月為(38.9±8.21)mg·d-1(P＜0.05)，治療6個月為(20.8±8.01)mg·d-1(P＜0.05)，均按計劃順利減量。

2.4 不良反應

本研究中未發現肝腎功能損害及其他不良反應。

3 討 論

糖皮質激素是治療NS的主要藥物，病理類型為微小病變型腎病(MCD)或MsPGN的大部分患者對激素敏感，小部分表現為難治性NS。而病理類型為MN、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)、IgAN的患者激素治療效果往往不理想，為難治性NS。治療這類NS患者常常需要糖皮質激素聯合應用免疫抑制劑［4］。

MZR是1971年在霉菌Eupenicillum Brefeldianum培養物中提取的咪唑類核苷，相對分子質量為259.22。進入機體后，被腺苷激酶磷酸化而變成有活性的磷酸化物。通過非競爭性抑制肌苷酸脫氫酶與尿苷酸合成酶，從而抑制嘌呤合成過程中的肌苷酸(IMP)、鳥苷酸(GMP)途徑，抑制 RNA和 DNA合成［5-6］。

近年來，國內相關動物實驗報道，MZR通過上調p27 Kipl的蛋白表達，有效抑制系膜細胞增生，作用時相在G1/S期轉化，即阻止細胞從G1期進入S期［7］。此外，也有國內報道表明，MZR能明顯抑制急性Thy1腎炎大鼠系膜細胞增殖，減少尿蛋白，其對急性Thy1腎炎的治療作用至少部分是通過下調血小板源生長因子-β的表達實現的［8］。MZR對尿蛋白的降低作用最初在國外得到了實驗驗證［9］，據報道，在臨床上MZR對激素抵抗性NS和依賴性NS也是有效的免疫抑制劑［10］。最近研究發現，MZR的治療效果與其血藥濃度有關，MZR的標準用藥方法基本上為每日150 mg分3次用藥，在此用藥方法時得到的MZR血藥濃度Cmax大致為0.6 μg·ml-1。然而，MZR 阻礙人體淋巴細胞反應 50% 時的血藥濃度為 1.0 μg·ml-1［11］，因此每日150 mg分3次用藥時達不到有效的血藥濃度［12］。另外，關于血藥濃度和治療效果，MZR通過14-3-3蛋白的新作用受到了廣泛關注。有體外研究確認由于MZR和14-3-3蛋白的相互作用，通過糖皮質激素受體的激素增強作用，實現此效果需要2.6 μg·ml-1以上的血藥濃度［13］。本研究中，通過 MZR 150 mg每日1次或分3次用藥，患者的蛋白尿均得到了明顯的改善，治療6個月患者的總有效率為55.6%，此結果顯示MZR與口服環磷酰胺(CTX)治療難治性NS的有效率(59%)大致相同［14］。從本研究MZR 150 mg每日1次與分3次用藥患者的總有效率以及24 h尿蛋白平均減少率的結果看，每日1次用藥比分3次用藥有效性明顯提高。

從病理類型來看，本研究中MZR治療IgAN患者的有效率為60%，顯示了MZR治療IgAN的可能性，這與最近國內研究報告MZR和氯沙坦治療IgAN均有降低蛋白尿、穩定腎功能作用［15］的結論是一致的。

在腎功能保護上，MZR對腎間質的纖維化有抑制作用［16-17］。MZR通過抑制 IMPDH而增加細胞內ATP，改善小胞體壓力，促使腎小球上皮細胞Nephrin的生產增強。此外，也有MZR通過恢復細胞內能量平衡來改善、維持腎小球基底膜形態的報道［18］。本研究中沒有發現患者腎功能低下，因此推測在治療期間MZR在腎功能保護上也發揮了其相應的作用。

然而，本研究還存在不足之處，如觀察期不夠長、沒有足夠的觀察病例與未設對照組。但是在目前國內缺乏大樣本和前瞻性研究的情況下，本研究為臨床醫生初步提供了治療原發性難治性NS有效用藥的選擇。

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