胃癌分子靶向治療的現(xiàn)狀及研究進展

孫燕，姜藻

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

胃癌嚴(yán)重威脅著人類健康，我國胃癌的年死亡率在各種惡性腫瘤中占首位，其防治形勢嚴(yán)峻，迫切需要新的治療方法提高療效。隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)、分子病理學(xué)研究的深入發(fā)展，分子靶向治療成為繼手術(shù)、化療、放療后的一種新的治療手段，具有高效、低毒等特點。繼肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和食管癌［1］等方面取得了良好的療效后，分子靶向藥物單藥或與常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療胃癌的臨床研究也取得了可觀的進展。作者就胃癌分子靶向治療的現(xiàn)狀與進展作一綜述。

1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是特異的血管源性因子，主要通過促進內(nèi)皮細胞增殖、增加血管的通透性來誘導(dǎo)腫瘤血管生成。VEGF在胃癌組織中常高表達，與胃癌的侵襲性、臨床分期和預(yù)后有關(guān)［2-3］。VEGF抑制劑可阻斷血管生成及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腫瘤血流及營養(yǎng)供給;同時還以內(nèi)皮細胞為靶點增加血管通透性，促使藥物滲透至腫瘤細胞。

1.1 抗VEGF單克隆抗體

貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種人源化的抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF特異性結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，產(chǎn)生抗腫瘤血管的多種效應(yīng)。研究［4］表明，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽、順鉑及氟尿嘧啶對胃癌有一定的療效，患者中位無進展生存期為12個月，中位總生存期為16.2個月。一項臨床試驗［5］顯示，增加貝伐珠單抗后，晚期胃癌患者的中位無進展生存期和總緩解率有顯著改善。某些生物標(biāo)志物可評估貝伐單抗的療效，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療胃癌有良好的前景，不良反應(yīng)主要包括血栓形成、高血壓及穿孔，進一步的療效和安全性有待觀察。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑

1.2.1 舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼是一種口服的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制是抑制VEGF以及血小板衍生生長因子受體-β、KIT、KLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些信號傳導(dǎo)，達到抗腫瘤效應(yīng)。Ⅱ期臨床研究［6］顯示，舒尼替尼聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者可提高客觀緩解率(41.1%vs 14.3%)。

1.2.2 索拉非尼(sorafenib) 索拉非尼是口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用于腫瘤細胞和腫瘤血管上的絲氨酸、蘇氨酸及受體酪氨酸激酶，既可抑制Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，又可抑制VEGF和血小板源生長因子受體間接抑制腫瘤細胞的生長。Ⅱ期臨床研究結(jié)果［7］顯示，索拉非尼聯(lián)合多西他賽、順鉑治療進展期胃癌及胃食管交界癌的緩解率為38.6%，中位無進展生存期為5.8個月，中位總生存期為14.9個月。

2 表皮生長因子受體及人表皮生長因子受體-2抑制劑

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是酪氨酸激酶生長因子受體家族成員之一，與相應(yīng)配體結(jié)合引起細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變，激活TK區(qū)，C末端的酪氨酸殘基磷酸化，激活下游的多條信號通路，影響細胞的增殖、分化。EGFR在胃癌中的過表達與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［8］。

2.1 抗EGFR單克隆抗體

目前抗EGFR單克隆抗體主要有西妥昔單抗(cetuximab)、馬妥珠單抗(matuzumab)及帕尼單抗(panitumumab)。其中，西妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于臨床。

西妥昔單抗是人鼠嵌合型IgGl抗EGFR單克隆抗體，可與EGFR特異性結(jié)合，競爭性阻斷EGFR和轉(zhuǎn)化生長因子-α，刺激EGFR的降解，使其表達下調(diào)，進而阻斷其酪氨酸激酶磷酸化以及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。幾項臨床研究［9-11］顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療對胃癌具有良好的抗腫瘤活性，緩解率達44.1%～50.0%，中位無進展生存期為5.5～8.0個月，預(yù)計中位生存期可達9.9～16個月，且EGFR陽性的胃癌患者預(yù)后更好。目前正在進行西妥昔單抗聯(lián)合順鉑、卡培他濱一線治療晚期及轉(zhuǎn)移性胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗。

2.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑

抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑可競爭性拮抗ATP與TKD的結(jié)合，抑制受體酪氨酸激酶殘基的自我磷酸化，從而阻斷EGFR介導(dǎo)的下游增殖信號傳導(dǎo)通路，最終抑制腫瘤細胞的增生。厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是目前主要的抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑。這兩者單藥治療晚期胃癌患者的療效有待進一步研究［12］。

2.3 人表皮生長因子受體-2(HER-2)抑制劑

HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，人類EGFR家族成員之一。HER-2在胃癌組織中常過表達，與胃癌的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［13］。

2.3.1 抗HER-2單克隆抗體 曲妥珠單抗(trastuzumab)是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，能與HER-2受體結(jié)合，干擾其自身磷酸化，通過一系列作用攻擊和殺傷腫瘤靶細胞，遏制腫瘤轉(zhuǎn)移。一項Ⅱ期臨床研究［14］顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2過表達或擴增的晚期胃癌患者療效顯著，患者中位無進展生存期為6.8個月，中位總生存期為16個月，客觀緩解率為59.1%。一項Ⅲ期臨床試驗［15］也顯示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療，中位總生存期分別是13.8個月和11.1個月，客觀緩解率分別為47.3%和34.5%。ToGA試驗確立了曲妥珠單抗在治療胃癌中的地位，使其成為HER-2陽性患者的重要治療藥物。

2.3.2 新型雙向酪氨酸激酶抑制劑 拉帕替尼(lapatinib)是一種口服的EGFR/HER-2雙受體酪氨酸激酶抑制劑。它既可抑制EGFR和HER-2的胞內(nèi)段ATP位點，阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，還可與EGFR和HER-2的同、異質(zhì)二聚體結(jié)合，阻斷下游信號通路。一項Ⅱ期臨床試驗［16］表明，拉帕替尼用于晚期胃癌有一定療效，47例患者中，4例(9%)完全緩解，1例(2%)未完全緩解，無進展生存期為2個月，中位生存期為5個月。目前正在進行拉帕替尼聯(lián)合XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)一線治療HER-2陽性晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究。

3 細胞周期抑制劑

研究［17］表明，細胞周期蛋白依賴激酶(cyclindependent kinase，CDKs)是調(diào)控細胞周期的一個蛋白家族，在胃癌組織中過表達。CDK可磷酸化關(guān)鍵的調(diào)節(jié)底物，驅(qū)動細胞周期各相進程，引起細胞生長和增殖，所以可通過抑制CDK來治療胃癌。

夫拉平度(flavopiridol)是一種半合成黃酮類CDK抑制劑，是最早用于臨床試驗的細胞周期抑制劑。該藥可廣泛地抑制信使RNA分子，使腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化信息不能傳遞給核糖體，導(dǎo)致某種蛋白質(zhì)的生產(chǎn)停止，最終抑制腫瘤細胞增殖。夫拉平度與細胞毒化療藥物的聯(lián)合具有一定的應(yīng)用前景。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)能降解血管基底膜和內(nèi)皮細胞外基質(zhì)，使內(nèi)皮細胞從血管壁上脫落，形成新生血管，促進腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，故MMP抑制劑能抑制腫瘤血管生成。目前認為MMP-2和MMP-9與胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切［18-19］。

馬立馬司他(marimastat)是一種口服的MMP抑制劑。臨床研究［20］表明，馬立馬司他能明顯延長胃癌患者的生存時間，且對接受過化療的患者療效更加顯著。該藥具有不良反應(yīng)小和患者耐受性好等特點，在抗腫瘤方面具有良好的應(yīng)用前景。目前該藥已進入Ⅲ期臨床試驗。

5 蛋白酶抑制劑

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在胃癌組織中高表達，能夠刺激腫瘤細胞增殖，降低放、化療的療效。蛋白酶體抑制劑可抑制NF-κB的激活，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，增加腫瘤細胞對化療藥物和放療的敏感性。

硼替佐米(bortezomib)是一種蛋白酶抑制劑，可抑制26S蛋白酶體活性，該蛋白降解途徑被阻斷后，細胞內(nèi)包括NF-κB及其抑制蛋白在內(nèi)的很多重要蛋白出現(xiàn)代謝紊亂，從而激活多條細胞凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。因此，硼替佐米是治療晚期胃癌的潛在分子靶向藥物［21］。

6 其 他

6.1 哺乳動物雷帕霉素抑制靶點

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin inhibition，mTOR)是一個高度保守的絲氨酸-蘇氨酸激酶，為磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信號通路下游的一個重要效應(yīng)蛋白［22］，此信號通路于胃癌中高度激活，調(diào)控細胞增殖、凋亡等生物學(xué)過程。

依維莫司(everolimus)是一種口服的雷帕霉素衍生物，可阻止mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，導(dǎo)致G0/G1停滯，抑制腫瘤細胞的細胞周期進程［23］。Ⅱ期臨床試驗研究［24］顯示，依維莫司單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的抗腫瘤活性值得肯定，疾病控制率達56%(39/53)，中位無進展生存期為2.7個月，中位總生存期為10.1個月。目前正在進行該藥的Ⅲ期臨床試驗。

6.2 環(huán)氧合酶-2抑制劑

研究［25］表明，環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)在胃癌組織和癌前病變中高表達，促進腫瘤增長，與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。塞來昔布(celecoxib)是高度選擇性COX-2抑制劑，有Ⅱ期臨床試驗表明，塞來昔布可降低局部晚期胃癌的發(fā)病危險性。

6.3 胃泌素免疫原

人類胃癌組織過表達胃泌素基因和受體。胃泌素激素營養(yǎng)體外胃癌，抗胃泌素抗體可抑制增殖和轉(zhuǎn)移。G17DT是一種胃泌素免疫原，產(chǎn)生抑制胃泌素增長的抗體。相關(guān)研究［26］顯示，G17DT聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶治療轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的胃癌患者的總緩解率為30%，中位無進展生存期為5.4個月，中位總生存期為9.0個月，且免疫應(yīng)答者的無進展生存期和總生存期比不應(yīng)答者更長。

7 結(jié) 語

化療聯(lián)合分子靶向治療可以改善胃癌治療的療效，延長無進展生存期和總生存期，是治療胃癌的新途徑。存在的問題:(1)胃癌分子靶向藥物的臨床研究期待明確的Ⅲ期臨床研究結(jié)果;(2)胃癌的發(fā)病機制比較復(fù)雜，對單一靶點的治療可能療效有限;(3)靶向藥物與化療組合的最佳方案;(4)靶向藥物治療的耐藥機制。這些問題是進一步研究的空間。

［1］朱靜，陳小飛.食管癌分子靶向治療［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011，39(5):623-626.

［2］IWASAKI J，NIHIRA S.Anti-angiogenic therapy against gastrointestinal tract cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39(9):543-551.

［3］樂紅琴，歐希龍，杭程，等.血管內(nèi)皮生長因子165基因?qū)θ宋赴┘毎忠u性的影響［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2009，28(2):118-122.

［4］SHAH M A，JHAWER M，ILAON D H，et al.Phase Ⅱ study of modified docetaxel，cisplatin，and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma［J］.J Clin Oncol，2011，29(7):868-874.

［5］van CUTSEM E，de HAAS S，KANG Y K，et al.Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer:a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase Ⅲ trial［J］.J Clin Oncol，2012，30(17):2119-2127.

［6］YI J H，LEE J，LEE J，et al.Randomised phase Ⅱ trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum［J］.Br J Cancer，2012，106(9):1469-1474.

［7］SUN W，POWELL M，O'DWYER P J，et al.Phase Ⅱ study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma:ECOG 5203［J］.J Clin Oncol，2010，28(18):2947-2951.

［8］WAINBERG Z A，ANGHEL A，DESAI A J，et al.Lapatinib，a dual EGFR and HER2 kinase inhibitor，selectively inhibits HER2-amplified human gastric cancer cells and is synergistic with trastuzumab in vitro and in vivo［J］.Clin Cancer Res，2010，16(5):1509-1519.

［9］SCHONNEMANN K R，YILMAZ M，BJERREGAARD J K，et al.PhaseⅡstudy of biweekly cetuximab in combination with irinotecan as second-line treatment in patients with platinumresistant gastro-oesophageal cancer［J］.Eur J Cancer，2012，48(4):510-517.

［10］SHI M，JI J，WU J，et al.Cetuximab combined with FOLFOX4 as the first-line treatment for advanced gastric cancer:report of 25 cases from a single institution［J］.Hepatogastroenterology，2012，59(116):1054-1058.

［11］MOCHLER M，MUELLER A，TRATBACH T，et al.Cetuximab with irinotecan，folinic acid and 5-fluorouracil as firstline treatment in advanced gastroesophageal cancer:a prospective multi-center biomarker-oriented phaseⅡstudy［J］.Ann Oncol，2011，22(6):1358-1366.

［12］DRAGOVICH T，MCCOY S，F(xiàn)ENOGLIO-PREISER C M，et al.PhaseⅡtrial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinomas:SWOG 0127［J］.J Clin Oncol，2006，24(30):4922-4927.

［13］YAN S Y，HU Y，F(xiàn)AN J G，et al.Clinicopathologic significance of HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2011，17(11):1501-1506.

［14］DAI G H，SHI Y，CHEN L，et al.Trastuzumab combined with docetaxel-based regimens in previously treated metastatic gastric cancer patients with HER2 over-expression［J］.Hepatogastroenterology，2012，59(120):1026-1030.

［15］BANG Y J，van CUTSEM E，F(xiàn)EYEREISLOVA A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，openlabel，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9742):687-697.

［16］IQBAL S，GOLDMAN B，F(xiàn)ENOGLIO-PREISER C M，et al.Southwest Oncology Group study S0413:a phaseⅡtrial of lapatinib(GW572016)as first-line therapy in patients with advanced or metastatic gastric cancer［J］.Ann Oncol，2011，22(12):2610-2615.

［17］BEGNAMI M D，F(xiàn)REGNANI J H，NONOGAKI S，et al.Evaluation of cell cycle protein expression in gastric cancer:cyclin B1 expression and its prognostic implication［J］.Hum Pathol，2010，41(8):1120-1127.

［18］LEE K H，KIM J R.Regulation of HGF-mediated cell proliferation and invasion through NF-κB，JunB，and MMP-9 cascades in stomach cancer cells［J］.Clin Exp Metastasis，2012，29(3):263-272.

［19］PARTYKA R，GONCIARZ M，JAIOWICCKI P，et al.VEGF and metalloproteinase 2(MMP 2)expression in gastric cancer tissue［J］.Med Sci Monit，2012，18(4):130-134.

［20］VECCHIONE L，ORDITURA M，CIARDIELLO F，et al.Novel investigational drugs for gastric cancer［J］.Expert Opin Investig Drugs，2009，18(7):945-955.

［21］NAKATA W，HAYAKAWA Y，NAKAGAWA H，et al.Antitumor activity of the proteasome inhibitor bortezomib in gastric cancer［J］.Int J Oncol，2011，39(6):1529-1536.

［22］ZONCU R，EFEYAN A，SABATINI D M.mTOR:from growth signal integration to cancer，diabetes and ageing［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2011，12(1):21-35.

［23］ALVARADO Y，MITA M M，VEMULAPALLI S，et al.Clinical activity of mammalian target of rapamycin inhibitors in solid tumors［J］.Target Oncol，2011，6(2):69-94.

［24］DOI T，MURO K，BOKU N，et al.Multicenter phase Ⅱ study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(11):1904-1910.

［25］THIEL A，MRENA J，RISTIMAKI A.Cyclooxygenase-2 and gastric cancer［J］.Cancer Metastasis Rev，2011，30(3-4):387-395.

［26］AJANI J A，HECHT R J，HO L，et al.An open-label，multinational，multicenter study of G17DT vaccination combined with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with untreated，advanced gastric or gastroesophageal cancer:the GC4 study［J］.Cancer，2006，106(9):1908-1916.