高尿酸血癥與慢性腎臟病發生發展關系的研究進展

張曉敏，劉宏，劉必成

(東南大學附屬中大醫院腎內科，江蘇南京 210009)

尿酸是人體嘌呤核苷酸代謝的終產物，任何原因引起的嘌呤代謝紊亂和(或)腎臟對尿酸的排泄異常均可影響血尿酸水平。一般認為，男性血尿酸水平≥7.0 mg·dl-1(416.0 μmol·L-1)，女性≥ 6.0 mg·dl-1(357.0 μmol·L-1)稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)［1］。近年來隨著居民生活方式及飲食結構的改變和人口老齡化，HUA的發病率呈不斷上升趨勢［2-5］。HUA不僅是痛風的主要病因，也是高血壓、心血管疾病和糖尿病等發生、發展的獨立危險因素［6-8］，已經成為威脅人類健康的重要代謝性疾病之一［9］。腎臟是人體尿酸排泄的主要器官，其對血尿酸水平的調節主要通過腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后再重吸收的過程。各種導致腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降的因素均可引起HUA。既往人們認為尿酸水平升高僅僅是腎功能減退的指標，而近年來實驗和流行病學研究發現，HUA在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發生發展中發揮重要作用［10-12］。因此，重新認識HUA與CKD的關系，對血尿酸水平進行早期監測和干預可能對延緩CKD進展具有重要意義。作者就HUA在CKD發生發展中作用的研究進展作一綜述。

1 HUA的流行病學資料

近年來由于社會經濟發展和生活條件的改變，肥胖、酒精攝入、高血壓和使用利尿劑等的人群越來越多，HUA的患病率呈不斷上升趨勢。2007～2008年的美國國家健康和營養調查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)研究發現，美國一般人群HUA的總體患病率為21.4%，與1988～1994年的NHANES-Ⅲ結果相比增加了3.2%［2］。系統性回顧研究表明，1968年澳大利亞一般人群中痛風的患病率為0.5%，而在1995～1996年上升至1.7%，與此一致的是1959至1980年HUA的患病率也顯著升高［3］。在不同人群和不同地區HUA的患病率存在一定的差異。研究顯示，34.5%的日本男性和11.6%的日本女性患有HUA［4］。Meta分析的結果表明，中國人群男性和女性HUA的患病率分別為21.6%和 8.6%［5］。

2 HUA與CKD

2.1 HUA與CKD發生發展關系的動物研究

研究表明，使用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸(oxonic acid，OA)喂養殘余腎大鼠可以導致持久的HUA，與對照組相比這些大鼠的血壓水平更高，存在明顯蛋白尿和更顯著的腎功能減退。組織學顯示其血管平滑肌增殖、腎小球硬化和間質纖維化的發生率明顯升高，而沒有尿酸鹽晶體的沉積［10］。與單獨使用環孢素的大鼠相比，同時使用OA的環孢素腎病大鼠血尿酸水平更高，存在嚴重的腎小動脈透明樣變、巨噬細胞浸潤和腎小管間質損傷［13］。在這些模型中同時給予黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇(allopurinol)可以降低尿酸水平、阻斷腎功能減退及組織形態學的改變。動物研究還顯示，清除體內氧自由基或阻斷RAAS均可減輕腎血管、腎小球損害［13］。這些結果提示，在臨床上通過降低尿酸水平、使用氧自由基清除劑或血管緊張素受體拮抗劑來阻斷尿酸效應也可能具有延緩CKD進展的作用。

2.2 HUA與CKD發生發展關系的臨床研究

在20世紀中后期，臨床痛風患者中有20% ～60%存在輕至中度的腎臟損害。尸檢發現，79% ～99%的痛風患者存在腎小球硬化、間質纖維化及尿酸晶體沉積。這提示尿酸與腎損害之間可能存在一定關系。對美國腎病數據庫系統的177 570例患者隨訪25年發現，血尿酸水平最高的患者CKD的患病風險是尿酸正常者的2.14倍［11］。相關數據顯示，血尿酸每增加1 mg·dl-1，CKD 發生率增加7% ～11%［12］。近來Jolly等［14］的研究發現，在調整了年齡、肥胖、高血壓、糖尿病、基礎腎功能等混雜因素后，血尿酸水平是CKD發生的獨立危險因素。同時，HUA還與CKD的進展密切相關。研究表明，血尿酸水平是IgA腎病腎功能進展的獨立危險因素，伴有HUA的IgA腎病患者不良預后的危險性是尿酸水平正常者的2.4倍［15］。Chonchol等［16］在心血管健康研究中發現，尿酸水平每升高1 mg·dl-1，腎功能下降14%。

一些研究表明，降低尿酸治療能有效延緩CKD進展。Kanbay等［17］對48例HUA患者與21例尿酸水平正常者每日口服別嘌呤醇300 mg，3個月后觀察到平均尿酸水平由8 mg·dl-1降至5.5 mg·dl-1，HUA組GFR 從79 ml·min-1升高至 92 ml·min-1，而對照組腎功能無改善。該研究提示，降低尿酸水平可能具有改善腎功能的作用。Siu等［18］將54例 CKD伴 HUA的患者隨機分成兩組，實驗組采用別嘌呤醇降低尿酸治療。隨訪1年發現，治療組26例(1例因別嘌呤醇過敏退出治療)中4例(16%)出現腎功能惡化，而對照組出現腎功能惡化的比例則達46.1%。盡管兩組結果未達到統計學差異，但與對照組相比，治療組血肌酐水平降低趨勢更加明顯。最近一項對113例CKD患者長達兩年的隨機對照研究發現，在調整了年齡、糖尿病、蛋白尿和血管緊張素阻滯劑的使用情況后，使用別嘌呤醇治療可顯著改善患者的血壓、GFR及CRP水平，具有延緩腎臟疾病進展和降低心血管風險的作用［19］。這些結果在一定程度上支持了HUA在CKD發生、發展中的病因性作用。但目前的臨床干預研究數量少，且存在樣本量小、隨訪時間短等不足，今后還需開展高質量、長隨訪的臨床試驗來明確降低尿酸水平能否延緩CKD的發生、發展。

盡管實驗和臨床研究的結果表明，HUA與CKD發生、發展密切相關，但要明確HUA在腎功能下降中是否發揮病因性作用還存在一定挑戰:(1)腎臟是尿酸排泄的主要器官，尿酸可能直接介導腎臟損傷發揮病因性作用，也可能是作為GFR下降的結果進一步損傷腎臟從而形成惡性循環。部分研究在校正了蛋白尿和基礎腎功能后，HUA與CKD進展的相關性減弱或消失也說明了這一點［20-21］。(2)HUA與CKD另一可能的關系為，在其他疾病基礎上合并HUA和CKD，如高血壓、心血管疾病、糖尿病等。HUA與高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥等密切相關，并可協同促進動脈硬化、心腦血管疾病的發生、發展，誘發和加重腎損害。(3)部分患者HUA與CKD共同存在，但無直接因果關系，即非致病性共存，這與疾病嚴重程度和病程長短有關，且隨著時間延長這種共存現象也可能發生改變［22］。(4)實驗和臨床研究中支持HUA具有延緩CKD進展作用的證據主要來自對HUA患者使用別嘌呤醇治療。而別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，在降低尿酸水平的同時也具有重要的抗氧化應激作用。因此，使用直接降低尿酸的藥物，如作用于尿酸轉運體的藥物進行更大規模的臨床干預研究，對明確HUA在腎功能下降中是否發揮病因性作用具有重要意義。

2.3 尿酸介導腎臟損傷的可能機制

目前認為，尿酸不僅僅通過尿酸鹽晶體在腎小管和腎間質的沉積引起慢性間質性腎炎，其介導腎損傷的更重要機制為:

(1)刺激血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖:研究表明，尿酸可通過人尿酸-陰離子轉運體URAT1進入VSMCs，激活特異性絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和COX-2 mRNA的表達，及部分通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renninangiotensin-aldosterone system，RAAS)來促進VSMCs增殖［23］。HUA 可增加腎皮質腎素的表達［10］，繼而通過血管緊張素Ⅱ改變腎小球內血流動力學。VSMCs增殖和RAAS激活直接引起腎血管收縮、腎入球小動脈增厚，削弱腎臟自我調節機制，導致系統性及腎小球性高血壓。

(2)損傷血管內皮細胞:大量研究表明，尿酸可抑制致密斑一氧化氮合酶系統降低腎NO的生成，也可直接與NO產生迅速而不可逆的反應導致NO耗竭［8］。NO生物活性降低誘導內皮功能障礙和氧化應激，這是尿酸導致血管損傷的重要機制。臨床研究也發現，尿酸水平升高是CKD患者內皮功能紊亂的獨立預測因素［24］。使用別嘌呤醇降低尿酸水平可改善CKD患者的內皮細胞功能［25］。HUA通過刺激血管平滑肌增殖、激活RAAS和損傷血管內皮功能的綜合作用，誘導系統高血壓和腎小球內高壓以及腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化和間質纖維化［10］。

(3)炎癥和免疫應答:近年來尿酸在炎癥反應和免疫應答中的作用受到廣泛關注。尿酸來自損傷及衰老的細胞，是一種內源性危險信號和致炎因子。在沒有微生物感染的情況下，這種損傷相關分子模式可刺激機體固有免疫應答、活化相關促炎細胞而促進炎癥反應［26］。研究表明，可溶性尿酸對血管細胞具有促炎癥效應。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)在血管疾病及動脈粥樣硬化中發揮重要作用。尿酸可通過激活核心轉錄因子 NF-κB、MAPKs和 COX-2的表達來誘導VSMCs MCP的產生，引起腎血管炎癥反應和巨噬細胞浸潤［23］。尿酸還可上調VSMCs和內皮細胞C反應蛋白(CRP)的表達，而臨床研究中血尿酸水平也與CRP、IL-1、IL-6、IL-18 和 TNFα 等炎癥標志物密切相關［8，27］。可溶性尿酸的這種促血管炎癥和促動脈粥樣硬化潛能在心血管疾病中發揮重要作用。當血尿酸水平增加、尿酸鹽濃度過飽和時可形成尿酸鈉(Monosodium urate，MSU)晶體。近年來研究發現，MSU可被樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等固有免疫細胞的Toll樣受體識別，通過活化炎性體，主要是NOD樣受體蛋白NLRP3炎性體來誘發IL-1β和IL-18介導的炎癥反應［26］，這在痛風性關節炎的發生發展中具有重要作用。MSU觸發炎性體和促進IL-1β和IL-18合成的確切信號通路目前還未明確，主要存在以下幾種假說［23］:(1)MSU通過活化特異性離子通道或損傷細胞膜誘導離子通透性增加，導致細胞內外離子濃度的改變，如鉀外流增加，繼而激活NLRP3炎性體促進IL-1β的合成和釋放。(2)MSU通過誘導活性氧簇(ROS)的產生來直接或間接傳遞尿酸危險信號和活化NLRP3炎性體。(3)溶酶體無法完全吞噬MSU，繼而釋放一種促炎癥蛋白酶-組織蛋白酶B，這一信號觸發炎性體的活化。既然尿酸與機體的炎癥反應和免疫應答密切相關，而后兩者又是腎間質纖維化的啟動因子和病理基礎，因此，進一步闡明尿酸在促進腎小管間質炎癥中的作用及其臨床意義，對于CKD防治將具有十分重要的實踐意義。

3 結 語

綜上所述，HUA與CKD的發生、發展密切相關，對血尿酸水平進行早期監測和干預可能對CKD早期診斷和延緩CKD進展具有重要意義。今后還需開展更大樣本的隨機對照研究以及高質量、長隨訪的臨床干預試驗，明確降低尿酸是否能降低CKD的發生風險和改善CKD患者預后，為進一步明確HUA與CKD的關系和CKD早期防治提供理論依據。

［1］FANG J，ALDERMAN M H.Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study，1971-1992.National Health and Nutrition Examination Survey［J］.JAMA，2000，283(18):2404-2410.

［2］ZHU Y，PANDYA B J，CHOI H K.Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population:the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008［J］.ArthritisRheum，2011，63(10):3136-3141.

［3］ROBINSON P，TAYLOR W，MERRIMAN T.A Systematic Review of the Prevalence of Gout and Hyperuricemia in Australia［J］.Intern Med J，2012，［Epub ahead of print］.

［4］KAZUFUMI N，KUNITOSHI I，TAKU I，et al.Hyperuricemia and cardiovascular risk factor clustering in a screened cohort in Okinawa，Japan ［J］.Hypertens Res，2004，27(4):227-233.

［5］LIU B，WANGT，ZHAOH N，et al.The prevalence of hyperuricemia in China:a meta-analysis［J］.BMC Public Health，2011，11:832.

［6］KAWANO Y.Uric acid and blood pressure［J］.Circ J，2011，75(12):2755-2756.

［7］PUDDU P，PUDDU G M，CRAVERO E，et al.The relationships among hyperuricemia，endothelial dysfunction，and cardiovascular diseases:molecular mechanisms and clinical implications［J］.JCardiol，2012，59(3):235-242.

［8］張敏，宋秀霞，姜濤.高尿酸血癥與代謝綜合征的相關性分析［J］.中國現代醫學雜志，2008，18(5):623-625.

［9］朱煜，唐匯敏，鄧江平，等.原發性高尿酸血癥患病率調查［J］.東南大學學報:醫學版，2007，26(1):41-42.

［10］FILIOPOULOS V，HADJIYANNAKOS D，VLASSOPOULOS D.New insights into uric Acid effects on the progression and prognosis of chronic kidney disease［J］.Ren Fail，2012，34(4):510-520.

［11］HSU CY，IRIBARREN C，McCULLOCH CE，et al.Risk factors for end-stage renal disease:25-year follow-up［J］.Arch Intern Med，2009，169(4):342-350.

［12］WEINER D E，TIGHIOUART H，ELSAYED E F，et al.Uric acid and incident kidney disease in the community［J］.JAm Soc Nephrol，2008，19(6):1204-1211.

［13］FEIG D I.Uric acid:a novel mediator and marker of risk in chronic kidney disease?［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18(6):526-530.

［14］JOLLY SE，METE M，WANG H，et al.Uric acid，hypertension，and chronic kidney disease among Alaska Eskimos:the Genetics of Coronary Artery Disease in Alaska Natives(GOCADAN)study［J］.J Clin Hypertens(Greenwich)，2012，14(2):71-77.

［15］OHNOI，HOSOYA T，GOMIH，et al.Serum uric acid and renal prognosis in IgA nephropathy［J］.Nephron，2001，87(4):333-339.

［16］CHONCHOL M B，SHLIPAK M G，KATZ R，et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2007，50(2):239-247.

［17］KANBAY M，OZKARA A，SELCOKI Y，et al.Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure，creatinine clearence，and proteinuria in patients with normal renal functions［J］.Int Urol Nephrol，2007，39(4):1227-1233.

［18］SIU Y P，LEUNG K T，TONG M K，et al.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level［J］.Am J Kidney Dis，2006，47(1):51-59.

［19］GOICOECHEA M，de VINUESA SG，VERDALLESU，et al.Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(8):1388-1393.

［20］STURM G，KOLLERITS B，NEYER U，et al.Uric acid as a risk factor for progression of non-diabetic chronic kidney disease?The Mild to Moderate Kidney Disease(MMKD)Study［J］.Exp Gerontol，2008，43(4):347-352.

［21］ISHANI A，GRANDITSG A，GRIMM R H，et al.Association of single measurements of dipstick proteinuria，estimated glomerular filtration rate，and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(5):1444-1452.

［22］MOE O W.Posing the question again:does chronic uric acid nephropathy exist?［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21(3):395-397.

［23］JIN M，YANGF，YANGI，et al.Uric acid，hyperuricemia and vascular diseases［J］.Front Biosci，2012，17:656-669.

［24］KANBAY M，YILMAZ M I，SONMEZ A，et al.Serum uric acid level and endothelial dysfunction in patients with nondiabetic chronic kidney disease［J］.Am J Nephrol，2011，33(4):298-304.

［25］YELKEN B，CALISKAN Y，GORGULU N，et al.Reduction of uric acid levels with allopurinol treatment improves endothelial function in patients with chronic kidney disease［J］.Clin Nephrol，2012，77(4):275-282.

［26］GHAEMI-OSKOUIE F，SHI Y.The role of uric acid as an endogenous danger signal in immunity and inflammation［J］.Curr Rheumatol Rep，2011，13(2):160-166.

［27］JALAL D I，JABLONSKI K L，MCFANN K，et al.Vascular endothelial function is not related to serum uric acid in healthy adults［J］.Am J Hypertens，2012，25(4):407-413.