全面構建醫院藥物臨床試驗質量保證體系

程曉華，楊茗鈁，劉麗忠，徐文煒，易應萍 （.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌330006；.南昌大學臨床藥理研究所，江西 南昌330006）

臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、藥理和／或其他藥效學方面的作用、不良反應及／或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，評價其安全性和有效性［1］。新藥研究開發上市必須經過臨床試驗，其研究資料和結果是藥品注冊上市的主要依據，直接關系到人的生命健康及安全。臨床試驗全過程是否符合GCP規范、臨床試驗過程是否規范，結果是否科學可靠，受試者權益是否得到保障是藥品監管及研發部門所共同關注的核心問題，而建立藥物臨床試驗質量保證體系是保證藥品安全、有效、質量可控的重要手段［2］。藥物臨床試驗質量保證體系管理模式，其關鍵核心內容主要體現在規范管理流程、強化管理環節、創新監管方法、加強制度建設、完備培訓體系、標準操作規程等。

1 規范臨床試驗機構辦公室運行管理流程

為更好地適應當前藥物臨床試驗機構的發展，將原隸屬于科教部門的機構管理改為獨立的職能部門管理，進行了人員結構進行了優化配置，醫院增加了專職人員的編制投入，機構配備了專職的辦公室主任，秘書、中心藥房試驗用藥品管理員、機構質控員，使人員結構趨于合理，專業管理能力有明顯提升。細化了藥物臨床試驗項目運行及質量管理流程，使其更具可操作性，尤其在臨床試驗項目質控管理方面，成立藥物臨床試驗質控小組，建立并實施由專業負責人、項目研究小組、機構辦公室構建的三級質控體系。制定了從項目的接洽、機構立項審批、項目研究團隊的組建、機構到倫理委員會的銜接、倫理受理和審批、合同簽署、試驗過程各環節管理流程圖及相關表格，強化各環節相關負責人的職責分工、標準操作規程及制度的執行效力，保證了臨床試驗的合規、合法、合理地運行。

1.1 審核申辦者資質及臨床試驗相關資料 機構辦公室受理立項時負責審查申辦者資質及提供的相關資料，必要時召集藥物臨床試驗學術委員會進行討論。研究項目的質量、申辦者或合同研究組織（CRO）的信譽、品牌、業內認知度等是保障臨床試驗質量的基礎，因此在立項時嚴格審核申辦單位資質及研究項目相關材料是很關鍵的。

1.2 審核專業組提出的研究團隊的人員資質 GCP明確了研究者的職責，研究者均需具有在從事醫療工作的執業資質，且經過GCP知識及相關專業技能的培訓，應獲得所在醫療機構主管單位的同意，保證在規定時間內完成臨床試驗，確保有足夠數量并符合方案入選標準的受試者進入臨床試驗。因此，機構辦公室在審核專業組提出的研究團隊人員時，要確保參與臨床試驗的所有研究者有充足的時間和精力分配，作為主要研究者必須具有本專業的高級技術職稱且負責的研究項目不能超過3項，研究團隊負責實際操作的研究者參與項目不能超過2項，研究團隊人員要分工明確，各司其職。

1.3 協助構建規范的藥物臨床試驗質量保證體系 GCP中指明申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。申辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。作為本中心項目實施的管理機構，建立了以項目研究團隊與專業組質控員、專業負責人、機構辦公室的“三級質控”內部體系。同時，形成了主要以申辦方組織的監查和稽查為主，協同監管部門實施的視察相結合的外部質控體系。機構辦公室對在研臨床試驗項目實施全過程管理，協助內外部質控人員針對項目實施過程的不同階段出現的問題提出整改意見，確保臨床試驗質量。

1.4 保證受試者的權益和安全 醫學倫理委員會專門負責對臨床試驗項目的審查及受試者權益和安全的保護工作，來自不同領域的專家和社區代表有能力獨立地對申請研究項目的所有倫理性及科學性問題包括試驗方案、知情同意書等進行公正公平的審查和評價。機構辦公室在試驗進行的各個階段均能與倫理委員會保持良好的溝通和協作，機構辦公室制定了與倫理辦公室工作交接的相關表格，如項目審議表，機構辦公室立項審核通過后交倫理辦公室，憑項目審議表倫理予以受理審查。同時，機構辦公室協助倫理委員會對試驗進行過程中出現的問題包括試驗方案的執行情況，不良事件的發生情況等行使監督的職責。

2 強化藥物臨床試驗過程中各環節管理創新監管方法

全面質量管理活動的運轉，離不開管理循環的轉動，也就是說，改進與解決質量問題，趕超先進水平的各項工作，都可能運用和涉及到PDCA 循環（Plan計劃、Do執行、Check檢查和Adjust調整的第一個字母）理論，PDCA 循環就是按照這樣的順序進行質量管理，并且循環不止地進行下去的科學程序。機構辦公室適時引入PDCA 循環理論并應用于藥物臨床試驗的質量管理中。機構辦公室在項目啟動時會同專業組及申辦方質量監察人員討論質控的實施要求，要求他們制定項目實施的質控計劃書交機構辦公室備案。機構辦公室也制定了各相關質控檢查表，如在研項目質控檢查表、試驗用藥品管理檢查表、試驗文件資料管理檢查表等，并依據表格的內容在試驗過程中各階段定期執行項目進行現場檢查或有因核查，并檢查專業組及申辦方質量監察員質控計劃書的執行和完成情況。專業檢查結束后會不定期召集試驗相關人員對在研的項目實施情況進行質控小結和討論，與申辦方監查小組進行溝通，針對項目實施過程中出現的問題提出整改意見和改進措施，以形成階段性的小結和決議，是否進行質控計劃的調整以確保下一階段的項目實施質量。基于采用PDCA 循環理論的基礎上，我院在臨床全過程中各環節質控管理中也在不斷嘗試探索，業已形成一套新管理模式和新方法，以夯實和加強“PDCA 循環理論”的實施，主要體現在重視專業組質控工作的實施和管理、規范的試驗用藥品管理模式、構建臨床試驗質控監管信息化平臺等。

2.1 重視專業組質控工作的實施和管理 專業組應針對不同的試驗項目建立質量控制體系。每個專業組均設有1～3名專業組質控員，對在本專業組開展的試驗項目進行質控，在項目啟動時，由項目負責人對質控員進行授權，明確其工作職責。專業組質控員協助項目負責人、研究團隊成員完成項目質控計劃書的撰寫，交機構辦公室備案，專業組質控員應按照質控計劃時間窗口期內按照質控檢查表的內容進行項目質控，并在檢查后一周內，將檢查結果及相關問題整理交給機構辦公室質控小組審核，機構辦公室質控小組將根據計劃書及專業組自查情況實施專業組臨床試驗項目的現場檢查或有因核查。檢查結果及整改意見會及時反饋給項目負責人及研究小組成員，督促其加強整改并上報整改結果給機構辦公室，機構辦公室質控小組再次實施檢查，以確保試驗的規范開展和實施。

2.2 確立規范的試驗用藥品管理模式 當前，國內的藥物臨床試驗機構采用的試驗用藥品管理模式多樣，其中主要包括醫院藥劑科管理、機構中心藥房集中管理、機構監管下的專業組管理等幾種管理模式。自機構認證以來，試驗用藥品管理模式從以機構監管下的專業組管理模式中摸索總結，逐步發展成現在的機構監管下的中心化管理模式，設立了藥物臨床試驗機構中心藥房，配備了已獲得國家GCP 證書的藥師專職管理試驗用藥品，并建立了藥房到科室的二級藥品管理體系，制定了嚴格的管理制度，加強對每個環節的質量控制。機構中心藥房負責試驗用藥品的驗收與保管。執行進貨檢查驗收制度，驗明試驗用藥品合格證明和其他標識，并做好記錄。執行藥品保管制度，試驗用藥品獨立分區、按項目存放；保管條件符合試驗用藥品貯藏條件。由專職藥師負責試驗用藥品的調配并回收剩余藥品。調配處方，必須經過核對，并執行臨床試驗方案隨機化分配的規定，做好記錄。中心化管理模式主要表現為集中管理、專人負責、使用準確、過程清晰、記錄完整，通過加強對試驗用藥品的質量控制，把好試驗用藥品管理關，確保臨床試驗的質量，試驗結果真實可靠。

2.3 構建臨床試驗質控監管信息化平臺 信息化和網絡化管理是當今社會各個行業提高效率、節約成本、改善效益的重要實現手段［3］。在藥物臨床試驗中，臨床試驗管理的信息化降低了臨床研究的費用，縮短了研究的周期，簡化了管理環節，研究者可以較好地實施研究，保證研究的質量，提高其產品的市場競爭力和經濟效益［4］。藥物臨床試驗信息化管理系統（CTMS）中具備的質量控制功能，使藥物臨床試驗的監管形成了規范化的控制體系，可防止未經授權的人員接觸數據，保證了數據的安全性、私密性和可靠性；對數據的錄入進行控制，減少了錯誤錄入，提高了數據的準確性；對上報的文檔進行審核控制，保證了文檔的正確性與科學性；對試驗全過程的質量管制和監管，嚴格控制了臨床試驗全過程中每個環節的質量，節省了工作環節中質控人員的大量時間，確保了臨床試驗質控中的問題能得到及時反饋、整改，并最終解決。

3 夯實藥物臨床試驗質量管理制度建設

機構辦公室制定了一系列的藥物臨床試驗質量管理制度和標準操作規程（SOP），如機構辦公室質控管理制度、專業組質控員實施質量控制SOP、機構辦公室對各專業組實施質量控制SOP、臨床試驗專業組質控工作要求等，并通過醫院發布給各專業執行，同時要求各專業組也需制定相應的管理制度及標準操作規程，保證做到有章可循、有章必循。此外，機構辦公室會對專業組制定的相關文件進行審核，要求制度的文件內容必須規范合法且具可操作性，使其能做其所寫，寫其所做，拒絕形成以空話、高話、套話為主的管理制度和標準操作規范，逐步完善各項管理制度和標準操作規程。

4 建立完備的培訓體系

對參與臨床試驗的醫務人員而言，熟悉和掌握GCP 知識及相關專業技能是規范臨床試驗及保證臨床試驗質量的首要條件。在醫院層面，以機構辦公室主導，采用“請進來，派出去”模式不斷更新和加強研究者的GCP 知識及相關專業技能的培訓，每年都要組織部分研究人員參加GCP 國家級繼續教育培訓班和國家食品藥品監督管理局組織的GCP培訓，申請1～2項繼續教育課程，請國內知名專家來現場指導授課，以此加強對我院藥物臨床試驗研究者的繼續再教育和培訓，共組織160余人參加了國家級的培訓，300余人接受了醫院的GCP知識繼續再教育和培訓。專業組在每個項目啟動實施前，均由專業負責人或項目負責人會同申辦單位對項目研究團隊成員進行GCP知識的培訓及針對性的試驗方案內容解析、知情同意、試驗資料填寫以及試驗用藥品管理等標準操作規程的學習，確保臨床試驗的規范和順利實施、結果的真實可靠、受試者的權益和安全得到保護。

5 突發事件的應急預案

質量管理是一個連續的過程，貫穿臨床試驗的每一個環節和步驟。在質控中發現問題，尋求解決辦法并最終解決問題，確保臨床試驗過程規范、結果的科學可靠，受試者的權益和安全得到保障，這是臨床試驗質控的主要目標。

在試驗前由機構辦公室協同申辦單位、項目研究小組制訂并實施質控計劃，監控實施過程，制定相應操作方法及問題處理的標準操作規程，質控人員應加強對臨床試驗的質量控制，在質控過程中發現的問題，首先確定問題的根本原因，及時反饋給機構辦公室和專業負責人，要求項目研究小組進行積極整改。改進措施應當與問題的嚴重程度及風險相適應，當制訂改進措施的計劃時，適當地進行文件化并加以實施，對存在的問題進行總結并記錄。對問題采取了整改措施后，專業負責人對改進措施的效果進行重點評估，召集項目小組討論總結，將討論結果進行記錄供專業組進行學習，以促進在該專業的項目質量可控。

質量保證是為核對臨床試驗相關質量要求得以滿足而采取的作業技術和活動，目的在于通過檢查過程發現問題及其原因。憑借信息化管理網絡構建的質量控制體系，藥物臨床試驗機構、專業組、試驗項目組相關人員各司其職，層層把關，全面貫徹GCP，夯實“三級質控體系”，加上申辦者委派的監查員定期進行監查等多個層次多環節質量監控，強化了過程管理，及時地發現和解決試驗中存在的問題，不斷完善各項管理制度和標準操作規程。

［1］ 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范［S］.2003.

［2］ 王瑾，柴棟，王昆.醫院藥物臨床試驗質量保證體系的建設［J］.中國藥物應用與監測，2007，4：1－3.

［3］ 徐帆，徐貴麗，徐昕明，等.藥物臨床試驗管理系統中質量控制體系的設計與應用［J］.中國藥房，2012，26（1）：134－137.

［4］ 孫亞林，賀佳，曹陽.國內外臨床數據管理系統發展現狀［J］.第二軍醫大學學報，2006，27（7）：721－725.