美國藥品不良反應監測體系簡介及對我國的啟示

劉花 楊世民 馮變玲

（西安交通大學醫學院藥學系，陜西西安710061）

美國藥品不良反應監測體系簡介及對我國的啟示

劉花 楊世民 馮變玲

（西安交通大學醫學院藥學系，陜西西安710061）

通過查閱資料和文獻，從法律法規、組織機構、信息系統三方面介紹美國食品藥品監督管理局的藥品不良反應監測現狀，為我國的藥品不良反應監測工作提供建議。我國應進一步完善法律法規體系、組織機構和信息系統，提高藥品不良反應監測水平。

藥品不良反應；監測體系；啟示

自從上世紀60年代“反應停事件”之后，藥品安全問題尤其是上市后藥品安全問題成為全球關注的焦點，世界各國紛紛采取措施解決藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）問題。美國是較早開展ADR監測的國家，積累了豐富的經驗，其所建立的ADR監測體系也是世界公認的最有效的體系之一，成為許多國家參照的標準。我國ADR監測工作始于上世紀80年代，經過多年的發展，取得了一定的成就，但是與發達國家相比還存有一定的差距。本文從美國ADR監測體系的法律法規體系、組織機構建設、技術體系方面進行分析介紹，以期為提高我國的ADR監測工作提供借鑒。

1 美國ADR監測體系介紹

1.1 法律法規體系

美國食品藥品監督管理局（FDA）的主要任務就是執行美國國會制定的法律和該機構制定的法規條例來保證消費者的健康、安全。美國的ADR法律體系比較完備，包括法案、法規及指南性文件，共同確保ADR監測工作的高質量運行。

1.1.1 法案和法規

1.1.1.1 《聯邦食品藥品化妝品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，FDCA）[1]FDCA是美國食品和藥品的基本法律。該法案由9部分組成，其中第5部分“藥品和醫療機械”對于藥品的監督管理作了細致的要求，并對ADR的相關工作作了明確的規定，例如Sec.355-1規定了風險評估和風險緩解策略（REMS），Sec.355b明確了不良事件報告等。

1.1.1.2 《聯邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR）[2]CFR是美國各種法律、法規的匯編，其中第21章“食品與藥品”的部分條款對ADR作了詳細的規定，例如 310.305部分介紹了關于未獲得新藥申請的已上市處方藥的ADR的記錄和報告，該部分明確了當ADR發生時需要向FDA提交報告的類型，而對于1938年之前上市并獲得新藥申請的藥品不需要報告；314.80部分是關于上市后ADR的報告，該部分明確了獲得新藥申請的已上市藥品當發生ADR時需要向FDA提交報告的類型；314.90部分是關于FDA對于批準已上市新藥豁免的申請，并在314.50和314.81規定了豁免的要求；314.98部分是關于上市后報告，該部分明確了關于簡化新藥申請的藥品發生ADR后報告和記錄保存的要求。

1.1.1.3 《處方藥使用者費用法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）[3]1992年美國頒布了PDUFA，并于2007年完成第4次修訂，該法案授權FDA向生產人用藥品和生物制品的企業收取一定的費用。自從該法案獲得通過，加快了FDA審批新藥上市的速度。為了加強藥品上市后的監管，2007年9月30日，總統簽署《食品藥品監督管理局2007修正法案》（FDAAA），標志其正式成為法律文件。在該法案的第9部分，首次提出“加強藥品上市后的安全監管”，意味著FDA對于藥品上市后的風險再評估獲得了法律地位。

1.1.2 指南性文件 美國的指南性文件不具有法律的強制性，它只是代表了FDA對于目前監管方面存在的問題所采取的措施，僅作為參考的意見。因此，美國指南性的文件具有針對性強、更新速度快的特點。

2001年3月，FDA頒布了“人用藥品和生物制品（包括疫苗）上市后安全報告”[4]的指南，該指南內容包括12部分，對于ADR的報告主體、報告內容、報告的種類、特殊報告情況以及如何提交報告等內容都作了明確的規定。2005年3月，FDA發布了關于藥品風險管理方面的3個指南：《上市前風險評估》、《風險最小化執行方案的制定與應用》、《藥物警戒規范與藥物流行病學評估》。2009年10月1日，美國頒布了《關于推薦REMS，REMS評估以及推薦REMS的修改的格式和內容》的指南，旨在為藥品生產企業提供以下指導：①推薦REMS的格式和內容；②評估的內容以及已批準REMS建議修改的內容；③REMS文件中標識符號的使用；④如何與FDA就REMS進行交流。2011年2月16日，美國又頒布了《使用電子醫療數據庫開展和報告藥物流行病學安全研究的良好實踐》的指南，該指南包括指導藥物流行病學安全研究的設計、分析和結果，以優化FDA對該類研究的審評方案和最終報告。該指南主要為藥品生產企業和FDA的工作人員提供以下指導：①當藥品生產企業向FDA提交藥物流行病安全研究的方案和最終報告時，該指南能夠為企業提供全程的指導以保證企業能夠提交足夠的信息通過審評；②為FDA審評人員提供一個審查和分析這類研究報告的框架；③為FDA提供這類研究實施過程中的全面指導。此外，FDA還頒布了《藥品安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，對FDA如何向公眾傳遞藥品安全信息進行了說明。

1.2 組織體系

FDA是美國從事藥品管理的最高執法機關。在美國，負責藥品上市后安全的主要部門是藥品審評研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和生物制品審評研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）。

1.2.1 CDER[5]CDER作為FDA的一部分，負責管理非處方藥和處方藥（包括生物制藥和仿制藥），通過確保藥品的安全性和有效性來改善美國公眾的生命健康。CDER由8個主要辦公室組成，其中與ADR工作相關的辦公室有中心主任辦公室、執行辦公室、醫療政策辦公室、新藥辦公室以及監測與流行病學辦公室，各辦公室具體職責見表1。其中，監測與流行病學辦公室承擔了絕大部分的藥品上市后監測工作，具體的部門設置及職責見表2。

表1 與ADR工作相關的辦公室及其職責

表2 監測與流行病學辦公室各部門職責

1.2.2 CBER CBER是FDA的一個中心，也是美國衛生人類服務部（HHS）的政府部門機構。它的職責是在適用的聯邦法律下通過管理生物制品及其相關產品包括血液、疫苗、過敏原制劑、組織、細胞及基因治療產品，來保護和提高公眾健康。

1.2.3 藥品安全監督委員會（Drug Safety Oversight Board，DSB）[6]DSB創建于2005年，并在2007年FDA修正案中得到規定。DSB由FDA的2個中心和8個其他的聯邦政府機構組成。這些機構包括衛生保健研究和質量局（AHRQ）、疾病控制和預防中心（CDC）、醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）、國防部（DOD）、衛生資源和服務管理局（HRSA）、印度衛生服務（IHS）、美國國立衛生研究院（NIH）、退伍軍人事務部（VA）。DSB的一個重要作用就是幫助FDA評估他們的安全決策對于醫療保健系統以及聯邦伙伴的影響。委員會由于其具有聯邦醫療保健組織廣泛的代表性，能夠就一些重要的和經常出現的藥品安全問題提供一些寶貴的意見，也可以使FDA能夠獲得有關藥品安全問題的其他觀點。DSB每月召開一次會議，舉行論壇討論如何處理潛在的藥品安全問題。

1.3 技術體系

1.3.1 不良事件報告系統（Adverse Event Reporting System，AERS） AERS是一個旨在支持 FDA對藥品和生物制品上市后監測計劃的數據庫，該數據庫包含了FDA收集到的所有不良事件信息和用藥錯誤信息。AERS的信息結構依據的是國際協調會議（ICH）E2B發布的國際安全報告指南，信息編碼依據的是醫學詞典監管活動術語集中的條款。

目前美國有2個AERS：一個是針對于藥品生產企業的強制報告系統；一個是針對于醫療專業人員和消費者的MedWatch系統。在美國，醫療專業人員和消費者報告不良事件和用藥錯誤是自愿的，因此MedWatch系統是一個自愿報告系統。據統計，美國90%以上的不良事件報告都來自于藥品生產企業。醫療專業人員和消費者報告時，既可以直接報告給FDA，也可以報告給藥品生產企業，但是如果企業收到報告，就必須按照規定的要求提交給FDA。最后由FDA將直接和間接收到的報告統一錄入到AERS。美國不良事件的報告主要有3種形式：網上報告、紙質報告和電話報告。

AERS對于FDA來說是一個有用的工具，利用該工具可以發現一個已上市藥品存在的新的安全問題或是評價一個藥品生產企業遵守報告管理及其對外界信息需求的反應情況。當一個藥品獲得FDA的批準后，CDER和CBER的臨床審評專家就會對AERS中的報告進行評估以監測藥品的安全性。一旦發現潛在的安全問題，就會進行進一步的評估。根據藥品安全問題的評估情況，FDA就會采取一些措施提高藥品的安全性，保護公眾健康，例如更新藥品標簽信息，限制藥品使用，將最新的安全信息與公眾交流，或者罕見情況下召回藥品。

1.3.2 “警戒倡議”（Sentinel Initiative）[7]2007年秋天，美國國會通過了FDAAA，授權FDA建立一個主動監測系統以監測藥品和使用來自健康信息持有者的電子數據。“警戒倡議”就是對該授權所作出的回應。“警戒倡議”的公布通過了FDAAA，并于 2007年 9月成為法律。2008年5月，HHS和FDA宣布推出FDA“警戒倡議”。該項目旨在開發和運行一個警戒系統，該系統對于現在所使用的追蹤管轄藥品的AERS將是一個補充。它使得FDA能夠積極查詢多個醫療數據持有者（如電子健康檔案系統，管理和保險索賠數據庫），快速安全地評估醫療產品可能存在的安全問題，大大提高安全監管能力。目前，FDA建立警戒系統的試點方案包括：小警戒試點（Mini-Sentinel pilot）和聯邦伙伴合作（Federal Partners’Collaboration，FPC）。

1.3.2.1 小警戒試點 它能夠使FDA查詢約60萬患者持有的私人電子醫療數據（包括行政索賠和臨床數據）。2009年，哈佛Pilgrim保健中心經FDA授 權 建 立 了 Mini-Sentinel Coordinating Center（MSCC），即警戒系統的縮小版。該系統使得FDA能夠對各種科學方法和新的措施進行試驗，以建立警戒系統。MSCC的運行過程見圖1。

圖1 MSCC安全問題評估過程

1.3.2.2 聯邦伙伴合作 該試點包括醫療保險和醫療補助服務中心、退伍軍人服務部以及國防部,它使FDA能夠查詢聯邦電子醫療數據，包括來自電子健康檔案系統的行政索賠數據。與小警戒試點不同的是，它不使用通用的數據模型，而是簽訂一個共同的主動監測協議，每個數據伙伴遵守協議用分析編碼運行自己的數據庫。

2 啟示

2.1 完善法律法規體系，保障ADR工作各個環節的有效運行

完善的法律法規體系是ADR工作順利開展的重要保障。未來我國法律法規體系的完善可從以下幾個方面進行：①提高ADR監測工作的法律地位，確保ADR監測工作開展的強制性。目前，《藥品不良反應報告和監測管理辦法》可全面管理ADR監測，然而這只是一個部門規章，法律地位偏低。建議在《藥品管理法》中明確ADR的法律地位。②完善現有的法律規章，明確ADR報告主體的職責和法律責任，細化ADR的獎罰政策，提高ADR報告的積極性。③為ADR報告主體制定各種標準操作規程和各項技術規范，形成統一的標準，指導ADR工作的開展，保證ADR監測工作的質量和規范性。④制定有關ADR信息公開交流方面的規范性文件，規范ADR傳播行為，確保信息及時有效的傳播，維護公眾健康。

2.2 進一步完善ADR組織機構體系

完善的組織機構體系是ADR工作有序發展的基礎，鑒于實際情況，我國仍保持ADR監測工作分級管理的模式。建議：①完善市縣級ADR監測機構的建設，建立起廣泛的ADR監測網絡，確保ADR信息的全面收集。②統一全國省級ADR監測中心的建設模式，結束建設模式多樣化的局面，保證全國ADR監測工作規范化。③進一步擴大和細化ADR監測機構的工作部門，分工細致，進一步明確各部門的職責，提高工作質量。④擴大工作人員數量，做到各項工作均有專人負責，保證各項工作的有效運行。⑤充分發揮專家咨詢委員會的作用，明確職責和制定工作章程，實行規范化管理。

2.3 進一步完善信息系統

信息系統的應用給ADR監測工作提供了有力的技術支持，提高了工作效率。目前，隨著藥品安全問題的不斷出現，我國的信息系統仍需改善：①開發消費者報告系統。與醫療專業人員相比，消費者專業知識缺乏，使用網上報告系統存在困難，建議開發適用于消費者的報告系統，報告系統應附有填寫指南，指導消費者填寫報告，提高ADR報告率。②提高系統的規范化。采用全球通用標準，對信息系統進行一些標準化的設置，例如上一項若填寫不規范，將不能進行下一項的填寫，提高ADR報告的規范性，不僅有利于提高工作人員的工作效率，也有利于國際間ADR信息的交流。③擴大信息系統的承載量。目前藥物警戒是藥品安全監管工作發展的國際化趨勢，僅僅收集ADR信息已不能滿足發展的需要，因此信息系統在保證滿足ADR監測工作的基礎上，可擴大信息收集范圍，例如添加用藥錯誤等信息。④加強與國內外其他數據庫的連接，增加ADR信息來源，實現數據的共享，促進國際間的合作與交流，共同維護公眾健康。

2.4 重視ADR信息的傳播與交流

目前我國向公眾傳達ADR信息的途徑主要是通過發布《藥品不良反應信息通報》，交流形式比較單一，應用性不強。為增加公眾對ADR信息的可及性，可利用一些常用的傳播媒介，如監管部門與電視、廣播等媒體合作，制作有關藥品安全（包括 ADR）的欄目，根據實際情況，可以每周 1次的頻率進行播放；或為了更及時有效地傳達ADR信息，藥監部門可與當地銷售較好的報紙單位合作，刊登ADR信息等。此外，對于ADR信息的傳播，應制定相關的行為規范，確保信息的真實、可靠、合法。

[1] FDA.Federal Food，Drug，and Cosmetic Act[EB/OL].（2011-5-12）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/default.htm.

[2] FDA.Federal Regulations[EB/OL].（2009-7-27）[2012-6-13]. http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProducts andTobacco/CDER/ucm169544.htm.

[3] FDA.Prescription Drug User Fee Act[EB/OL].（2012-5-30）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/PrescriptionDrugUserFee/default.htm.

[4] FDA.Center For Drug Evaluation and Research List of Guidance Documents[EB/OL].（2012-4-6）[2012-6-13].http：//www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM079645.pdf.

[5]FDA.CDEROfficesandDivisions[EB/OL].（2012-3-21）[2012-6-13]. http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm075128.htm.

[6] FDA.Drug Safety Oversight Board[EB/OL].（2010-12-22）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm082129.htm.

[7] FDA.The Sentinel Initiative[R].U.S.Food and Drug Administration，2010.

A Brief Introduction of the ADR Supervision System of FDA and Its Enlightenment to China

Liu Hua，Yang Shimin，Feng Bianling（Pharmacy Department of Medical College of Xi’an Jiaotong University，Shanxi Xi’an 710061，China）

This paper introduced the status quo of the ADR monitoring system of FDA including laws and regulations，organizations and information system based on literature review so as to provide a reference for the ADR supervision in China.It was suggested that further efforts should be made in China to improve the law and regulation system，organization and information system so that the ADR monitoring level can be raised.

Adverse Drug Reaction；Monitoring System；Enlightenment

2012-06-20）

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.04.009

劉花，女，在讀碩士。研究方向：藥事管理。通訊作者E-mail：lxhzmei@163.com