烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響

王艷玲，彭 曄，孟慶華，趙煥申，王永利

（1.河北醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，河北石家莊050000；2.哈勵遜國際和平醫院呼吸內科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三醫院醫務處，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二醫院醫務處，河北衡水053000）

·臨床研究·

烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響

王艷玲1，2，彭 曄2，孟慶華3，趙煥申4，王永利1*

（1.河北醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，河北石家莊050000；2.哈勵遜國際和平醫院呼吸內科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三醫院醫務處，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二醫院醫務處，河北衡水053000）

流感病毒A型，H1N1亞型；烏司他丁；奧斯他韋

2009年3月起源于墨西哥和美國西南部的甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒［1］引起的急性呼吸道傳染病，它具有人群普遍易感性。甲型H1N1流感重癥患者病情發展非常迅速，甚至并發重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭，嚴重者可導致死亡。臨床上治療甲型H1N1流感病毒的藥物主要為兩大類：一類為神經氨酸酶抑制劑——奧司他韋（oseltamivir，達菲）［2］，其對于病情嚴重、發病以后病情呈動態惡化的甲型H1N1重癥患者的治療效果被普遍公認；另一類為廣譜蛋白酶抑制劑——烏司他丁（ulinastatin），它雖然沒有抑制或殺滅重癥甲型H1N1流感肺炎病原體的能力，但卻對甲型H1N1流感重癥患者并發的重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭癥狀［3］產生有益的治療效果。目前尚未有重癥甲型H1N1流感肺炎應用烏司他丁的報道，故我們隨機選擇2009年5月—2010年12月哈勵遜國際和平醫院、河北省衡水市第二醫院及河北省衡水市第三醫院收治的重癥甲型H1N1流感肺炎患者48例，給予烏司他丁聯合磷酸奧司他韋治療，旨在探討烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選擇河北省衡水市三家醫院收治的重癥甲型H1N1流感肺炎患者96例，隨機分為2組。治療組48例，男性10例，女性38例（孕婦26例），年齡1～50歲，平均（24.7±11.6）歲；對照組48例，男性14例，女性34例（孕婦21例），年齡1～40歲，平均（25.1±11.7）歲。所有患者既往均無基礎性疾病。2組年齡、性別、白細胞計數、起病時間、肝腎功能指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準：所有患者均以RT-PCR法檢測咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸檢測結果均呈陽性。參照衛生部辦公廳《甲型H1N1流感診療方案》（2009年第3版）診斷標準。①持續高熱＞3d；②劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；③呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；④意識改變，反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；⑤嚴重嘔吐、腹瀉，出現脫水表現；⑥影像學檢查有肺炎征象；⑦肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶水平迅速增高；⑧原有基礎疾病明顯加重。

1.3 治療方法：①治療組自入院明確診斷為重癥甲型H1N1流感肺炎起即將烏司他丁20萬U加入到20mL生理鹽水中靜脈注射并同時給予奧斯他韋治療，每日2次，連用7d。②對照組僅給予奧斯他韋治療。2組均根據病情需要采用綜合治療措施。①奧斯他韋抗病毒治療，成人75mg口服，每日2次。兒童依據體質量給藥，15kg以下給藥30mg，每日2次；15～23kg給藥45mg，每日2次；24～40kg給藥60mg，每日2次；＞40kg時給藥劑量同成人。②出現低氧血癥或呼吸衰竭情況時，及時給予相應的治療措施，包括吸氧、無創機械通氣或有創機械通氣。③病情嚴重者（如果出現感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫綜合征），給予小劑量糖皮質激素治療。④合并細菌感染時，根據藥敏結果給予抗菌藥物治療。⑤出現其他臟器功能損害時，給予相應支持、營養、對癥治療。

1.4 觀察指標；于患者服用奧斯他韋治療第1天和第7天時分別記錄2組血氣分析、氧合指數、呼吸頻率、心率、C反應蛋白、肝腎功能指標，并記錄應用奧斯他韋治療第7天時2組的死亡例數。

1.5 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料較比采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療后相關指標比較：治療第1天時，2組氧分壓、氧合指數、心率、呼吸頻率、C反應蛋白差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療第7天時，與對照組比較，治療組氧分壓及氧合指數均明顯升高，心率、呼吸頻率及C反應蛋白均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。與治療第1天時比較，治療第7天時2組氧分壓及氧合指數均明顯升高，心率、呼吸頻率及C反應蛋白均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組不良反應及死亡例數比較：治療第7天時，復查2組丙氨酸轉氨酶和肌酐水平差異均無統計學意義（P＞0.05），2組死亡例數差異亦無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 2組治療后氧分壓、氧合指數、心率、呼吸頻率及C反應蛋白比較 （n=48，±s）

表1 2組治療后氧分壓、氧合指數、心率、呼吸頻率及C反應蛋白比較 （n=48，±s）

*P＜0.01與1d比較（t檢驗）

組別氧分壓（mmHg）氧合指數心率（次/min）呼吸頻率（次/min）C反應蛋白（mg/L）1d 7d治療后50.0±3.3 91.4±2.7*190.2±3.9 391.3±3.4*120.3±10.8 76.9±7.0*31.6±3.9 18.5±1.5*0.8±0.2 0.2±0.1 1d 7d 1d 7d 1d 7d 1d 7d *對照組50.3±3.9 89.3±4.8*189.0±5.0 289.0±2.8*119.6±12.9 85.8±6.3*31.9±3.9 27.6±3.2*0.8±0.2 0.3±0.1*t 0.28 2.63 1.30 161.85 1.32 7.80 0.44 17.93 0.94 5＞0.05＜0.05 2.14 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.0

表2 2組治療第7天時不良反應及死亡例數比較 （n=48，±s）

表2 2組治療第7天時不良反應及死亡例數比較 （n=48，±s）

組別丙氨酸轉氨酶（U/L）肌酐（μmol/L）死亡（例數）治療組30±15 123±32 1對照組29±16 126±34 1 t或χ20.32 0.45 0.00 P ＞0.05＞0.05＞0.05

3 討 論

甲型H1N1流感病毒有明顯的嗜肺、嗜心臟趨勢［4-5］，由于部分人群對甲型H1N1流感病毒沒有基礎免疫力，被感染后機體常出現過度的免疫反應，導致甲型H1N1流感患者特別是重癥患者病情迅速發展。目前治療甲型H1N1流感病毒的主要藥物奧司他韋在臨床廣泛應用，但對于重癥甲型H1N1流感肺炎的治療效果并不理想。本研究結合烏司他丁藥理學作用及臨床應用價值，探討烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎療效的影響。

烏司他丁又稱尿抑制素（ulinastatin）［6］，它是從健康成年男性新鮮的尿液中分離純化得到的一種糖蛋白，為廣譜蛋白酶抑制劑。臨床上應用于治療細胞溶酶體膜破裂、水解酶外溢且功能亢進引起的疾病，如治療休克和急性胰腺炎、在腫瘤化療中預防腎中毒以及在肝、腎移植手術中保護重要器官功能等［7］。也有文獻報道烏司他丁能使大鼠肺部腫瘤壞死因子α、髓過氧化物酶水平的急劇升高，有效抑制急性肺損傷，并能明顯改善肺泡間隔炎性細胞浸潤、水腫和出血癥狀；也能減少炎性細胞激活，降低肺濕重/干重比值，維持氧分壓，對急性肺損傷和（或）急性呼吸窘迫綜合征具有明顯的改善肺功能作用。

烏司他丁本身并沒有直接抑制和殺滅重癥甲型H1N1流感肺炎病原體的能力，只有在有效的抗感染和有力的呼吸支持、營養支持等綜合治療基礎上，才能抑制機體過度炎癥反應，減輕肺組織的炎癥反應程度，使肺的充血和滲出程度減輕，有效緩解患者病情。臨床表現為心率和呼吸頻率減慢，而氧分壓、氧合指數明顯上升。本研究結果顯示，在應用烏司他丁治療第1天時，治療組氧分壓、氧合指數、C反應蛋白、呼吸頻率、心率與對照組差異均無統計學意義；而應用烏司他丁治療第7天時，可明顯升高氧分壓和氧合指數，顯著降低C反應蛋白、呼吸頻率和心率。提示烏司他丁有效地阻斷了炎癥反應的發展，減輕了肺組織的反應程度，改善了患者預后。烏司他丁除常見的血液系統不良反應外，國內文獻僅有少數患者出現過敏或皮疹，無過敏性休克和重要臟器損害報道。本研究結果還顯示，治療組轉氨酶和肌酐水平及病死率與對照組相比差異均無統計學意義。提示烏司他丁與奧斯他韋合用在明顯改善患者生命體征和縮短病程的同時，并不增加病死率及肝腎功能損害，也未發現其他嚴重不良反應，是一種相對安全的治療措施。

綜上所述，烏司他丁對磷酸奧司他韋治療重癥甲型H1N1流感肺炎具有明顯協同作用，且二者合用未增加病死率及肝腎功能損害，未發現其他不良反應。表明重癥甲型H1N1流感肺炎患者在綜合治療同時給予烏司他丁是一種相對安全的治療措施，為治療重癥甲型H1N1流感肺炎患者提供了新的治療思路。

［1］ Novel Swine-Origin Influenza A（H1N1）Virus Investigation Team.Emergence of a novel swine-origin influenza A（H1N1）virus in humans［J］.N Engl JMed，2009，361（1）：102.

［2］ 董振香，單平，王新慧.達菲［J］.中國新藥雜志，2003，12（11）：955-956.

［3］ XU L，REN B，LI M，et al.Ulinastatin suppresses systemic inflammatory response following lung ischemia-reperfusion injury in rats［J］.Transplant Proc，2008，40（5）：1310-1311.

［4］ GREGORY V，BENNETT M，THOMAS Y，et al Human infection by a swine influenza A（H1N1）virus in Switzerland［J］.Arch Virol，2003，148（4）：793-802.

［5］ KOBASA D，TAKADA A，SHINYA K，et al.Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus［J］.Nature，2004，431（7009）：703-707.

［6］ 邱書萍.烏司他丁的藥理及臨床應用［J］.臨床和實驗醫學雜志，2007，6（11）：139.

［7］ 張廷偉.烏司他丁的藥理作用及臨床應用進展［J］.中國藥房，2007，18（35）：2788-2789.

（本文編輯：劉斯靜）

R563.1

B

1007-3205（2013）08-0953-03

2013-04-15；

2013-08-03

王艷玲（1976-），女，河北深州人，哈勵遜國際和平醫院主治醫師，醫學碩士，從事呼吸內科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangyongli@gmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.08.036