氯化膽堿合成工藝及催化劑研究進展

蔣麗容，郎春燕，陳小平

（1 廣東石油化工學院工業催化研究所，廣東茂名525000；2 成都理工大學，四川成都610059）

氯化膽堿（choline chloride），學名氯化2－羥乙基三甲胺或氯化三甲基 （2－羥乙基）胺，屬維生素B族 （VB4）類藥物。氯化膽堿也是一種重要的飼料營養添加劑，能有效預防和治療動物肝臟、腎臟內的脂肪沉積和組織病變，促進氨基酸的再構成及提高氨基酸在體內的利用率，從而加速禽類生長，提高禽類產蛋率，改善禽類肉質，增強禽類體質和抗病能力。

氯化膽堿在國外的發展較早，我國在20世紀50年代才開始少量生產醫藥級氯化膽堿。目前，工業上合成氯化膽堿主要有兩條路線：氯乙醇法和環氧乙烷法。氯乙醇法是最早合成氯化膽堿的工藝路線，該法反應速度慢、生產周期長、成本高，升高溫度雖可提高產率，但生產過程中會逸出帶魚腥味的有毒物質三甲胺，嚴重污染環境。同時，產物中殘留的有毒物質氯乙醇［1］，影響產品質量。因而，此法被國內絕大多數生產企業摒棄，轉而采用環氧乙烷路線。環氧乙烷屬易燃、易爆、有毒化學品，給操作、運輸和儲備提出了較高的要求。但環氧乙烷法的生產成本低于氯乙醇法，生產過程中無三廢的排放，且反應活性高、產品質量好及工藝技術成熟。本文主要介紹氯化膽堿的兩大合成工藝及各自所用催化劑的研究進展。

1 氯乙醇法催化劑研究進展

氯乙醇法，即是以氯乙醇和三甲胺為原料合成氯化膽堿。美國、日本早期所采用的生產方式就是氯乙醇法，國內天津新新制藥廠和陜西化工研究院等單位也采用此路線。該法的反應機理如下：

氯乙醇在堿性溶液中，易轉化為環氧乙烷，發生如下反應。

生成的環氧乙烷再被溶液中的供質子體H2O和 （CH3）3NH＋通過氫鍵活化，形成環氧乙烷中間體。

溶液中的三甲胺與環氧乙烷中間體反應，最終生成產物氯化膽堿。

堿性催化劑可催化氯乙醇和三甲胺反應合成氯化膽堿，采用NaOH、KOH及季銨鹽等無機堿催化劑作為催化劑的研究較早，但這些無機堿催化劑在反應體系中以均相形式參與反應，易腐蝕設備，且造成產物難分離等問題。目前，對合成氯化膽堿的催化劑研究主要集中在相轉移催化劑、陰離子交換樹脂和復合固體堿催化劑等。

1.1 均相催化劑

撫順化工設計院的張雅清等［2］開發了常溫常壓下，采用季銨鹽催化氯乙醇和三甲胺合成氯化膽堿的工藝技術，轉化率可達99%，單程收率在97%以上。該工藝的操作條件溫和，流程短，產品質量高，使用無機堿作為催化劑，可加快反應速度，但缺點是催化劑分離困難，這不僅增加提純的難度，還導致產品不純等問題，限制了無機堿催化劑進一步用于氯化膽堿合成的研究。

隨后，國內采用氯乙醇法合成氯化膽堿的工藝路線的研究重心轉移至反應過程中工藝條件的改善及固體堿催化劑的使用［3－4］。

1.2 離子交換樹脂

針對無機堿催化劑的弱點，國內和國外許多單位對這方面進行了大量研究。堿性陰離子交換樹脂已成功地運用于氯化膽堿的工業生產。1976年，日本專利昭51－8205介紹，日本四日市合成公司設計了在常溫常壓下，以陰離子交換樹脂做催化劑，采用物理方法分離回收催化劑的工藝線路。而在國內，為適應國情，研究者于景范等［5］選用國產717陰離子交換樹脂為催化劑，并分別考察了反應過程中不同條件對氯化膽堿收率的影響，得到最佳的反應條件為：32%的氯乙醇水溶液和33%的三甲胺水溶液，常壓條件，反應溫度50～55℃，分批滴加三甲胺水溶液，反應時間1 h，氯化膽堿收率高達98%。該工藝簡單易行，產品純凈，收率較好。石榮銘等［6－8］篩選717強堿陰離子交換樹脂為催化劑，在其優化的條件下，氯化膽堿的產率均可達98%及以上。717陰離子交換樹脂化學穩定性好，不溶于一般的酸堿和常用的有機溶劑，對常用的氧化劑和還原劑也很穩定，并且可循環使用，降低了反應成本，是一種比較經濟實惠的催化劑。

隨后出現的氯化膽堿合成工藝是以強堿性苯乙烯系列陰離子交換樹脂 （國產）作催化劑，物料摩爾比1∶（1.05～1.18），反應溫度40～60℃，反應時間5 h，一步反應即得到氯化膽堿粗品，收率達98.5%。許凌、田恒水等［9－10］自制了合成氯化膽堿的大孔強堿陰離子交換樹脂并考察了不同的反應條件對氯乙醇合成氯化膽堿的影響，得到最佳反應條件為：反應溫度50～60℃，30～40 min內滴加完三甲胺，催化劑用量為氯乙醇量的1%，反應時間1～3 h，在此條件下，收率達99%。

離子交換樹脂具有穩定性好、易分離等優點，作為合成氯化膽堿的催化劑與無機堿催化劑相比，較好地解決了產品分離、催化劑回收等問題。

1.3 復合固體堿催化劑

在現有催化劑的基礎上，單獨合成一種高活性、高效率的催化劑也是制備催化劑的一條重要途徑。羅曼等［11－13］研究了PVC分別吸附二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺樹脂為催化劑，并運用于氯化膽堿的合成，收率可達99%。此外，劉春玲等［14］在現有堿性催化劑的基礎上，利用Al2O3與NaOH反應制得了復合固體堿作為氯化膽堿合成反應的催化劑，確定最佳合成條件為：三甲胺與氯乙醇摩爾比1.0215∶1，反應溫度60℃，反應時間80 min，催化劑用量為2g（氯乙醇為0.22 mol），得到了較純的產品氯化膽堿，產率可達96%。該工藝同樣具有產物易分離、成本低等優點，具有實際推廣意義。

1.4 其它催化劑

1969年，日本專利昭44－2210以環氧乙烷為催化劑，采用氯乙醇法合成氯化膽堿。宋偉［15］研究了以環氧乙烷作為催化劑催化氯化膽堿的合成反應，原料配比按三甲胺乙醇溶液 （22%）∶氯乙醇∶環氧乙烷＝1∶1.3∶0.017（摩爾比）進行混合，在33～38℃應反3 h，氯化膽堿收率可達到82%～84% （以氯乙醇計）。可以看出，環氧乙烷的催化活性相對較低，且選擇性不高。宋成盈等［16－17］在研究過程中發現，氯化膽堿具有良好的自催化作用，以氯化膽堿作為催化劑，氯乙醇與三甲胺摩爾配比為1∶1.1，催化劑用量為1∶（9×10－3），反應溫度40℃，反應5 h，收率可達99%以上。氯化膽堿作為催化劑，避免了雜質的引入，但是活性較低，反應速度慢、時間長。以原料環氧乙烷或產物氯化膽堿作為反應的催化劑，相當于反應體系不添加催化劑，此方式可避免雜質的干擾，且產物較純。

單穎等［18］采用不加催化劑的方式和分別加入環氧乙烷、陰離子樹脂以及相轉移催化劑催化合成反應。結果顯示，相轉移催化劑效果最好，當氯乙醇與三甲胺摩爾配比為1∶1.01，反應溫度40～60℃，反應時間2 h，氯化膽堿產率可達96.8%。

2 環氧乙烷法催化劑研究進展

環氧乙烷法，即采用環氧乙烷和鹽酸三甲胺為原料合成氯化膽堿。文獻［19］報道該路線的反應機理與環氧乙烷和含活潑氫 （H＋）化合物反應的反應機理［20－26］類似，為親核加成反應，反應機理如下。

主反應

主要副反應

與1.1節式（3）、式（4）相同，環氧乙烷作為親核體，首先被H2O、（CH3）3NH＋等供質子體通過氫鍵活化，生成環氧乙烷中間體。Cl－陰離子再作為親核集團進攻活化的環氧乙烷中間體，生成副產物氯乙醇和三甲胺。

在反應溶液中，（CH3）3N和（CH3）3NH＋之間存在一個電離平衡。

同時，在堿性條件下，氯乙醇發生下列重要反應。

而生成的游離三甲胺作為主反應的的催化劑參與主反應，與活化的環氧乙烷中間體反應生成主產物氯化膽堿，原理與1.1節式（5）、式（6）相同。而副產物乙二醇的生成是因環氧乙烷在水溶液中發生水解造成的。

環氧乙烷法是目前工業合成氯化膽堿常采用的工藝路線，國內沈陽市化工設計研究院［27］、撫順石油化工研究所和湖南省化工研究所［28］均采用此路線。其主要由兩部分組成，即三甲胺鹽酸鹽的合成和氯化膽堿的合成。用環氧乙烷法生產氯化膽堿，可以連續化生產，也可間歇生產。連續生產是將一定濃度的三甲胺鹽酸鹽與一定量的環氧乙烷連續加入反應器，反應物在攪拌下于反應器內停留一定時間后，生成物連續引出反應器，使反應器液面保持穩定。連續化生產對設備和工藝要求較高，所以采用連續化生產的企業必須依托具有先進的技術和生產設備的大型石化企業。而間歇式生成是將等摩爾的三甲胺滴加到鹽酸中，待生成鹽酸三甲胺水溶液后，再緩緩通入環氧乙烷，反應完成后，減壓蒸水，即得氯化膽堿。

環氧乙烷法合成氯化膽堿大致分為以下3種途徑［29］。第一種，環氧乙烷與三甲胺反應制得膽堿，膽堿再與鹽酸反應制備氯化膽堿。該工藝生產過程中產生的膽堿熱穩定性較差，易分解為三甲胺和乙醛。而乙醛在堿性條件下易發生聚合，使產品氯化膽堿的顏色加深。同時環氧乙烷聚合物的鹽酸鹽性質與氯化膽堿相似，難以分離，導致氯化膽堿產品的質量下降。目前工業上已丟棄該生產方式。第二種，液體環氧乙烷在一定壓力下與鹽酸三甲胺溶液反應制備氯化膽堿。一定的壓力能提高反應速率和反應中間體氯乙醇的轉化率，進而提高產品的質量和收率。第三種，氣態環氧乙烷與鹽酸三甲胺反應制備氯化膽堿。該工藝條件溫和，操作簡單，生產過程無三廢，是一種較先進的生產方式。

環氧乙烷工藝路線可用催化劑也可不用催化劑，但添加催化劑能提高氯化膽堿收率。常采用的催化劑與氯乙醇法類似，包括均相無機堿催化劑和堿性陰離子交換樹脂等。

2.1 不添加催化劑

謝周等［30］在未使用堿性催化劑的前提下，采用兩根分別帶三通和兩通的玻璃導管連接的兩支帶雙孔橡膠塞的試管，分別盛裝原料液體環氧乙烷和鹽酸三甲胺溶液，通過環氧乙烷自身的蒸氣壓揮發出去與鹽酸三甲胺反應，探討了原料濃度、反應溫度、反應時間等因素對產率的影響；當鹽酸三甲胺溶度為40%，反應溫度為50℃，反應1 h，氯化膽堿產率最高達88.5%。此外，趙文恩等［31］也用此裝置探討了環氧乙烷法合成氯化膽堿的最適條件，結果認為鹽酸三甲胺和環氧乙烷配比為3∶1，50℃下反應1.5～2 h時所得的氯化膽堿產率較高，卻也低于90%。

2.2 均相堿催化劑

劉晉等［32］開發了采用無機堿催化環氧乙烷合成氯化膽堿的工藝技術，控制壓力為0.2 MPa，在30℃反應0.6 h，蒸發濃縮就可得產物。該法使用NaOH、KOH或季銨堿等無機堿催化劑，確實能通過縮短反應時間、降低反應溫度等操作條件來加快反應速率，但缺點是這類無機堿催化劑在反應結束后仍以均相形式存在于產物溶液中，使其與產物難分離，導致混合液的分離純化任務加劇，成本增加。

2.3 陰離子交換樹脂催化劑

1977年，日本專利昭52－14708介紹了添加陰離子交換樹脂催化劑，以環氧乙烷路線合成氯化膽堿技術。2012年，國內陳瑞瑞等［33］對該工藝和設備進行了改進，使用質量分數為0.5%的經酸堿活化的國產綠色環保陰離子交換樹脂為催化劑，采用密閉循環反應裝置，以水為溶劑，在n（環氧乙烷）∶n（三甲胺鹽酸鹽）＝1.1∶1，反應溫度為60℃，反應時間為1 h的條件下，合成氯化膽堿產品，產率≥96%。與同類研究相比較，該工藝的合成時間縮短了3／4，實驗條件更加溫和，產品產率有很大提高，催化劑更環保、更易分離且活化一次可重復使用若干次。

3 展 望

隨著氯化膽堿兩種合成工藝的不斷改進和環氧乙烷價格的下降，環氧乙烷法表現出了其獨特的優勢，在以后勢必成為制備氯化膽堿的主要合成路線。

同時，隨著表面科學和多相催化的進一步發展，使包括環境友好催化在內的眾多研究應用越來越多地被人們重視。固體堿催化劑因具有高活性、高選擇性且產物易分離等優點，必然成為未來環境友好型催化劑的發展趨勢而取代均相堿催化劑。因此，固體類堿性催化劑的開發及使用，在包括氯化膽堿在內的工業催化中具有很大的發展潛力。

［1］ 魏文德.有機化工原料大全 （第二卷）［M］.北京：化學工業出版社，1989：166－170.

［2］ 張雅清，楊慶富，粟玉文.禽畜良好飼料添加劑氯化膽堿［J］.遼寧化工，1984，5：16－48.

［3］ 石輝文.氯化膽堿中試工藝研究 ［J］.蘭州大學學報，1998，34（2）：60－63.

［4］Sitaram N.Synthesizing of choline chloride from the reaction of trimethylamine and chloride ethanol［J］.Life Sci.，1978，22：1555.

［5］ 于景范，秦建偉.飼料添加劑氯化膽堿合成工藝研究 ［J］.江蘇化工，1987，3：14－16.

［6］ 石榮銘，楊定明，王興明，等.離子交換樹脂催化劑法合成氯化膽堿新工藝的研究［J］.西南工學院學報，2000，15（1）：41－45.

［7］ 尹國強，崔英德.廖列文，等.氯化膽堿合成工藝研究［J］.廣州化工，2000，28（4），56－58.

［8］ 朱亞偉，周斌.氯化膽堿合成新工藝 ［J］.化工生產與技術，2003，10（5）：15－17.

［9］許凌.氯化膽堿合成新工藝研究［J］.湖南化工，1998，28（6）：31－32.

［10］ 田恒水，黃振華，張廣遇.氯化膽堿合成新工藝 ［J］.現代化工，1996，16（2）：28－29.

［11］ 羅曼，姜麗，隋長青.PVC吸附二乙烯三胺催化劑合成氯化膽堿［J］.化學工程師，2009，9（1）：59－64.

［12］ 隋長青，羅曼，姜麗，等.PVC吸附三乙烯四胺催化劑合成氯化膽堿［J］.吉林師范大學學報，2009（1）：94－95.

［13］ 羅曼，姜麗，隋長青.PVC吸附四乙烯五胺合成氯化膽堿［J］.遼寧化工，2009，38（2）：100－112.

［14］ 劉春玲，周微微，楊玉波，等.復合固體堿催化合成氯化膽堿［J］.吉林師范大學學報，2010，2：111－112.

［15］宋偉.飼料添加劑——氯化膽堿［J］.陜西化工，1983，03：40－41.

［16］ 宋成盈，趙建宏，王留成，等.自催化法合成氯化膽堿的研究［J］.化學反應工程與工藝，1998，14（4）：431－435.

［17］ 崔玉民，楊高文.氯化膽堿合成工藝的研究 ［J］.化學反應工程與工藝，2003，19（2）：155－159.

［18］ 單穎，李瑋史，敏超.氯化膽堿合成方法的改進 ［J］.精細石油化工，1998（4）：18－20.

［19］ 張少鋼.氯化膽堿合成反應的模擬及工藝條件優化 ［J］.化學反應工程與工藝，2002，18（4）：339－343.

［20］Przondo J，Kossinsk Z，Jonkowska Z.Kinetics of the preparation on higher ethanolamines from ethanolamine and ethylene oxide［J］.Przem.Chem.，1974，53（12）：757－760.

［21］Gestrich W，Krauss W.Isobaric gasvolumetric determination of the kinetics of the reactions of ethanolamines with ethylene oxide in water［J］.Ber.Bunsenges Phys.Chem.，1974，78（12）：1334－1339.

［22］Virtanen P O I，Korhonen R.Nucleophilic reactivity of amines tow－ard ethylene oxide［J］.Acta.Chem.Scand.，1973，27（7）：2650－2654.

［23］Schulz G，Goetze W，Wolf P.Kinetic investigations on the oxyethylation of ammonia in concentrated aqueous solutions［J］.Chem.Ing.Tech.，1968，40（9－10）：446－448.

［24］Sundaram P K，Sharma M M.Kinetics of reaction of amines with alkene oxides［J］.Bull.Chem.Soc.Jap.，1969，42（11）：3141－3147.

［25］ 斯維茨·凡費，庫希科夫·安康.關于由鹽酸三甲胺和環氧乙烷合成氯化膽堿的反應動力學和反應機理 ［R］.上海：上海石油化工股份公司研究院，1993.

［26］Roman A K，Valery F S，Mikhail G M A.Kinetic model of the choline chloride synthesis［J］.Organic Process Research＆Development，1999，3：357－362.

［27］ 張景略，鄭菊操.氯化膽堿合成工藝的研究 ［J］.精細化工，1987（1）：27－29.

［28］袁榮成.飼料添加劑氯化膽堿［J］.湖南化工，1986（3）：52－55.

［29］劉樹勛.氯化膽堿的制備及賦型［J］.山西化工，1987（1）：23－24.

［30］ 謝周，鐘峰，黃起鵬.氯化膽堿的合成 ［J］.化學世界，1992（5）：206－208.

［31］ 趙文恩，汪心想.氯化膽堿合成最適條件探討 ［J］.河南化工，1994（2）：19－21.

［32］ 劉晉，岳景娟，周威.合成氯化膽堿新工藝的研究 ［J］.沈陽化工，1996（2）：42－44.

［33］ 陳瑞瑞，袁存光.氯化膽堿的綠色合成 ［J］.現代化工，2012，32（2）：59－61.